GLIOME : Priver de cholestérol les cellules cancéreuses

C’est un nouvel espoir dans le traitement du cancer du cerveau chez l'enfant qui se fait jour avec cette recherche de l’Université Rockefeller, présentée dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine : l’équipe montre qu'un candidat, appelé MI-2, arrête la croissance tumorale chez un modèle murin d’un type de gliome*. Ce médicament déjà connu pour agir sur les cellules de la leucémie en interagissant avec la ménine, une protéine qui régule l'expression des gènes, se révèle ici efficace à éliminer les cellules de GITC.

Or, normalement les cellules de GITC (sur visuel) sont résilientes et se répliquent très rapidement. Cependant, une seule dose de MI-2 les tue rapidement. *Le gliome infiltrant du tronc cérébral (GITC ou diffuse intrinsic pontine glioma/DIPG) est une forme dévastatrice de cancer du cerveau qui touche de jeunes enfants et qui est actuellement incurable. De récentes expériences sur des modèles animaux de la maladie ont permis d'identifier un médicament expérimental qui détruit efficacement les cellules de gliome. Cette équipe décrypte le fonctionnement de ce composé prometteur, apportant ainsi l’espoir de nouveaux traitements. Car ces tumeurs GITC sont situées dans les pons, une structure très sensible qui relie le cerveau à la moelle épinière. L'élimination chirurgicale des tumeurs est effectivement impossible car elle présente un risque de lésions cérébrales mortelles. Bien que la radiothérapie puisse réduire temporairement les symptômes, le cancer se développe inévitablement, avec un taux de survie moyen inférieur à un an.

Le candidat agit sur les voies du cholestérol cellulaire, montrent les chercheurs, ce qui suggère que ces voies pourraient être des cibles prometteuses pour le traitement de plusieurs cancers du cerveau. Ce composé, MI-2 issu des recherches de plusieurs équipes du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York) a déjà démontré sa capacité à stopper le développement de la leucémie en interagissant avec la ménine, une protéine qui régule l'expression des gènes. Ici, sur le modèle murin de gliome (GICT) lorsque les chercheurs retirent génétiquement la ménine des cellules de gliome, ces cellules restent sensibles à MI-2, indiquant que le composé exerce, dans ce cas, ses effets via une voie distincte de celle observée dans la leucémie. Les chercheurs constatent également que les cellules GICT exposées à MI-2 ne sont pas capables de maintenir des taux sains de cholestérol et meurent rapidement. Cependant, ces cellules pourraient être sauvées avec une dose de cholestérol supplémentaire – ce qui suggère que, dans le cas d'un gliome, MI-2 agit en réduisant les nutriments. Finalement, les chercheurs montrent que MI-2 inhibe directement la lanostérol synthase, une enzyme impliquée dans la production de cholestérol.

Le candidat élimine les cellules de gliome, mais pas les cellules saines : cette découverte que le médicament n’endommage pas les cellules normales du cerveau est en ligne avec d'autres recherches montrant que certaines cellules cancéreuses sont particulièrement vulnérables aux perturbations du cholestérol. Globalement, cette étude vient confirmer l’interférence du cholestérol avec le développement du cancer. Des composés permettant de réduire le cholestérol, déjà sur le marché, sont donc déjà à l’étude pour lutter contre le gliome.

« Certains médicaments existants, initialement conçus pour les patients ayant un taux de cholestérol élevé, étaient conçus pour cibler la lanostérol synthase – mais ils n'ont jamais vraiment été considérés comme des médicaments anticancéreux. L’un d'entre eux est encore plus puissant que le MI-2, et nous travaillons maintenant avec une équipe de biologistes chimistes pour voir si nous pouvons modifier le médicament afin qu'il atteigne le cerveau ».

Source: PNAS March 28, 2019 DOI : 10.1073/pnas.1820989116 Target identification reveals lanosterol synthase as a vulnerability in glioma (Visuel Laboratory of Chromatin Biology and Epigenetics at The Rockefeller University)

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Équipe de rédaction Santélog