Notre corps fabrique en permanence des anticorps spécifiques, destinés à lutter contre les envahisseurs pathogènes, comme les virus ou les allergènes. Cette équipe de l'Université Augusta (Géorgie) a découvert la voie par laquelle leur production est alimentée et maintenue. Ces travaux présentés dans la revue Nature Communications ouvrent l’espoir de pouvoir un jour réguler cette voie de l’immunité, pour nous garder en bonne santé.
C’est un mécanisme de protection essentiel qui reste néanmoins à mieux comprendre, précise l’auteur principal, le scientifique Nagendra Singh, immunologiste au département de biochimie et de biologie d’Augusta : « Nous essayons de concevoir de petites molécules capables de bloquer ou d'activer cette voie ».
Une voie nommée « ufmylation » : dans cette voie, un polypeptide appelé Ufm1 est connu pour cibler d'autres protéines, se connecter à elles et modifier leur fonction. L'une de ces protéines est l'Ufbp1, une protéine essentielle pour que les cellules immunitaires appelées cellules B naïves deviennent des cellules plasmatiques productrices d'anticorps et que celles-ci intensifient la production d'anticorps protecteurs. « Mieux comprendre le fonctionnement de ce mécanisme de protection naturel va contribuer à la conception de meilleurs vaccins », écrivent les chercheurs. En fait, les vaccins actuels aident les cellules B à amorcer la mémoire de certains envahisseurs pathogènes, permettant ensuite une réponse immunitaire plus efficace et plus rapide.
- Augmenter de manière sélective la voie de l’ufmylation, pourrait, par exemple, conduire à une attaque plus ciblée du virus de la grippe ;
- concernant les allergies, une intervention sélective pourrait, à l’inverse, arrêter la production d’anticorps contre les allergènes ;
- pour traiter les maladies auto-immunes, telles que le lupus et l'arthrite, en manipulant cette même voie, il serait possible de réduire, de manière drastique, les niveaux d’anticorps que le corps produit contre lui-même. Les scientifiques envisagent déjà de procéder à un test sur une souris modèle de lupus.
Quel process ? L’étude montre que l'Ufbp1 supprime l'enzyme PERK afin d’aider les cellules B à se différencier. Les protéines doivent être correctement repliées pour que toutes les fonctions cellulaires ou corporelles se produisent et PERK fait partie de la « réponse protéique non repliée » naturelle du corps. PERK favorise donc la résolution des problèmes liés aux protéines mal repliées qui ne fonctionnent pas correctement et peuvent devenir toxiques pour les cellules : lorsque les protéines produites se plient de manière inappropriée, PERK est activé, ce qui arrête la production de nouvelles protéines et réduit le nombre de protéines mal repliées.
Mais à ce stade, les scientifiques montrent que l’Ufbp1 supprime PERK pour assurer une production suffisante de plasmocytes. Ainsi, quand il y a déficit en Ufbp1 dans les cellules B, ils constatent que, même si les cellules B survivent, le développement des plasmocytes s’en trouve altéré. À l'intérieur des cellules plasmatiques, l'Ufbp1 est régulée à la hausse, de sorte que le réticulum endoplasmique, qui est à la base de l'usine de fabrication d'une cellule, peut s'étendre et que la capacité de repliement des protéines peut également augmenter. Inversement, les chercheurs montrent qu'un déficit en Ufbp1 dans les cellules plasmatiques entrave l'expansion du réticulum endoplasmique et la production d'anticorps.
En synthèse, la voie de l'ufmylation est une voie essentielle pour la production de cellules sécrétant beaucoup de protéines, comme les plasmocytes. Les anticorps fonctionnent comme des missiles à longue portée et les plasmocytes les tirent généralement de la moelle osseuse. Les cellules B sont également fabriquées dans et par la moelle osseuse, mais circulent également à la recherche d’envahisseurs. Lorsqu'ils en repèrent un, ils doivent se rendre à la rate ou à un ganglion lymphatique voisin pour devenir un plasmocyte. Les cellules plasmatiques retournent ensuite dans la moelle osseuse. La survie et le maintien des cellules plasmatiques constituent un équilibre continu et délicat, qui peut devenir mortel en cas de problème. Sans cet équilibre, les cellules plasmatiques peuvent devenir incontrôlables, devenir cancéreuses au lieu d'être protectrices et provoquer un myélome multiple. Parmi les nombreuses étapes à venir pour les scientifiques, l’une consistera à déterminer si le ciblage de Ufbp1 est la solution pour concevoir la prochaine génération de traitements du myélome multiple.
Certaines personnes naissent avec l’absence de certaines composantes clés de la voie d'ufmylation et si l'impact de cette carence reste mal cerné, on sait qu’il peut en résulter une encéphalopathie ou des troubles sanguins. Le mauvais repliement des protéines est également un facteur connu dans des conditions telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer.
Source: Nature Communications 06 March 2019 Ufbp1 promotes plasma cell development and ER expansion by modulating distinct branches of UPR (Visuel « Drs. Nagendra Singh (à droite) et Huabin Zhu » Phil Jones, photographe senior, Université Augusta)
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