Des neurones qui ont le blues mais répondent au traitement par une hyperactivité ? C’est peut-être l’explication de l’absence de réponse positive au traitement de plus d’un tiers des patients atteints de dépression : cette étude d’une équipe du Salk Institute (La Jolla), la première à examiner directement les cellules de patients dont la dépression ne répond pas aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) montre que ces neurones présentent une hyperactivité en réponse à la sérotonine. Des travaux présentés dans la revue Molecular Psychiatry, qui aboutissent à 2 nouvelles cibles, des récepteurs particuliers de la sérotonine, qui pourraient donner lieu à des alternatives efficaces aux ISRS chez ces patients ISRS-résistants.
Des données importantes alors que les ISRS sont les antidépresseurs les plus couramment prescrits sans pour autant « faire une grande différence » chez un tiers des patients qui suivent ce traitement. De plus, la dépression touche 300 millions de personnes dans le monde et plus de 6% de la population américaine souffre d'un épisode de trouble dépressif majeur au cours d'une année donnée. La dépression est liée à un déséquilibre dans la signalisation de la sérotonine cependant le mécanisme exact n’est pas bien compris.
Les chercheurs du Salk montrent que les neurones dans au moins certains des cerveaux de ces patients deviennent hyperactifs en présence des médicaments. L’étude marque ainsi une étape dans la compréhension de cette absence de réponse au traitement chez de nombreux patients, et incite aussi « à mieux personnaliser les traitements de la dépression », ajoute l’auteur principal, le Dr Rusty Gage, président de l’Institut Salk.
3 patients répondants, 3 non-répondants et 3 témoins : Lorsque les cellules cérébrales émettent un signal avec la sérotonine, le neurotransmetteur est libéré d'une cellule, se lie aux récepteurs des cellules voisines, puis « revient » dans la première cellule. Les ISRS augmentent les niveaux de sérotonine disponibles pour la signalisation en bloquant le transporteur qui déplace normalement la sérotonine dans les cellules, selon un processus appelé « recaptage » ou « recapture ». L’équipe étudie ici les réponses aux ISRS chez 803 patients atteints de trouble dépressif majeur. Dans ce groupe, ils ont sélectionné 3 patients ayant obtenu la rémission complète de leurs symptômes de dépression par ISRS, ainsi que 3 patients ne répondant pas aux ISRS pris durant 8 semaines. Les chercheurs ont isolé des cellules cutanées de ces patients et de 3 témoins en bonne santé. Des techniques de reprogrammation des cellules souches ont ensuite permis de transformer ces cellules de la peau en cellules souches pluripotentes induites (CSPi), puis en neurones.
Les neurones surexcités par la sérotonine chez les non-répondants aux ISRS : Les chercheurs ont étudié comment les neurones dérivés de chaque personne réagissaient à une augmentation des niveaux de sérotonine, imitant l'effet des ISRS. Lorsque la sérotonine était présente, certains neurones dérivés de non-répondeurs aux ISRS présentaient une activité significativement plus élevée en moyenne que les neurones des participants en bonne santé ou de répondeurs aux ISRS. D'autres expériences orientent finalement l'équipe vers 2 récepteurs spécifiques de la sérotonine, 5-HT2A et 5-HT7. Lorsque ces récepteurs sont bloqués par un composé chimique, les neurones des non-répondeurs ne sont plus hyperactifs en présence de sérotonine, ce qui suggère que des médicaments ciblant ces récepteurs pourraient être des alternatives efficaces aux ISRS chez ces patients non-répondeurs. Cependant, des recherches supplémentaires seront nécessaires.
Des données qui marquent une étape dans la compréhension des cas extrêmes en termes de réponse aux traitements, et qui confirment la nécessité d’envisager le traitement de la dépression de manière plus personnalisée.
Source : Molecular Psychiatry 30 January 2019 Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons (Visuel 2 Salk Institute)
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Équipe de rédaction Santélog Mar 12, 2019Rédaction Santé log