Cette étude aux multiples facettes nous apporte une image beaucoup plus claire de ce qui se passe dans le cerveau en développement. En particulier sur la signalisation de protéines, les sémaphorines, qui semble façonner l'architecture physique du cerveau et influencer les circuits régissant le poids corporel. Des travaux d’une équipe de scientifiques de l'Université de Cambridge et de l’Hôpital pour enfants de Los Angeles, présentés dans la revue Cell, qui décryptent comment les gènes impliqués dans le développement neural peuvent affecter le risque d’obésité.
Cette recherche collaborative unique, en collaboration avec des scientifiques du monde entier, identifie ainsi un ensemble de molécules qui relient le centre du poids corporel du cerveau. « Nous savions que le cerveau, en particulier l’hypothalamus, joue un rôle très important dans la régulation de la prise alimentaire et de la glycémie », explique le Dr Bouret, professeur de pédiatrie à la Keck School of Medicine (Los Angeles). Les chercheurs montrent ici que la manière dont ces circuits de l'hypothalamus sont organisés impactent ce processus : « Ces circuits doivent être correctement établis pour que le cerveau puisse finalement exécuter des fonctions complexes, telles que le maintien d'un poids adéquat ».
Pourquoi certaines cellules du cerveau se connectent-elles à une zone tout en évitant spécifiquement d’autres cellules voisines ? L’équipe a regardé comment ce câblage précis est réalisé et comment ces connexions spécifiques complexes peuvent favoriser le développement de l'obésité chez les enfants. La recherche se concentre sur une famille de protéines, les sémaphorines, retrouvées en abondance dans l'hypothalamus en développement. Les cellules du cerveau libèrent des sémaphorines pour communiquer avec d'autres cellules du cerveau. Ces messages agissent comme une sorte de feuille de route, guidant les cellules à proximité ou à l’écart d’autres cellules. De longues projections filaires de neurones dans l'hypothalamus forment des circuits de poids corporel (en rouge et en vert sur visuel 2). Mais parfois, la feuille de route est erronée : d’ailleurs, lorsque les scientifiques bloquent la signalisation de la sémaphorine dans les cellules de l'hypothalamus, les cellules cérébrales arrêtent de se développer comme prévu, ce qui montre déjà le rôle clé de la sémaphorine. Les connexions ne sont plus établies correctement et la perte d’action de la sémaphorine -chez un modèle préclinique- entraîne alors une augmentation du poids corporel.
Les sémaphorines régulent indirectement le poids corporel, en guidant et en façonnant le développement de circuits hypothalamiques qui régulent l'apport calorique. Mais ce n’est pas tout : l’analyse d’un millier d’échantillons d'ADN montre que les sujets atteints d’obésité précoce portent plus de mutations rares dans les gènes impliqués dans la signalisation de la sémaphorine que les individus en bonne santé. La découverte que les personnes obèses ont de rares mutations dans la signalisation des sémaphorines confirme à nouveau ce rôle clé des protéines dans le maintien d'un poids corporel sain.
Les chercheurs vont ainsi jusqu’à identifier ces gènes qui établissent les connexions neuronales précises qui forment ces circuits, qui régulent l'appétit et le métabolisme. Ces travaux nous apportent ainsi une toute nouvelle compréhension des « prédispositions » à la prise de poids et à l’obésité.
Source : Cell January 17, 2019 DOI : 10.1016/j.cell.2018.12.009 Human Semaphorin 3 Variants Link Melanocortin Circuit Development and Energy Balance (Visuel 2 : Dr. Sébastien Bouret, CHLA)
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