Le cancer colorectal figure parmi les 5 principaux cancers et causes de décès par cancer, chez les hommes et les femmes. Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) touchent environ 20% de la population. En décryptant étape par étape le processus d’évolution de la colite vers le cancer du côlon, ces scientifiques de l'Université Augusta (Géorgie) montrent comment l'inflammation persistante dans le côlon conduit à ce cancer courant et souvent mortel. Mais ces travaux, présentés dans les Cell Reports, identifient aussi une cytokine, qui, déjà connue pour supprimer l'inflammation, à des niveaux élevés favorise le développement du cancer. Une nouvelle cible prometteuse pour réduire le risque de cancer colorectal chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI).
On sait que l'inflammation est une réponse à court terme à une infection ou à un pathogène, dans le corps, essentielle à son élimination. Mais lorsque l'inflammation persiste et devient chronique, elle peut contribuer à une myriade d'affections courantes, allant du cancer à la maladie cardiovasculaire. L’inflammation chronique du gros intestin, ou côlon, la colite qui se manifeste par des diarrhées et des douleurs, provoque l’accumulation de taux élevés de cellules suppressives de la myéloïde (MDSC : myeloid-derived suppressor cells), dans le côlon. Ces niveaux élevés de MDSCs produisent à leur tour des taux plus élevés d'IL-10, une cytokine connue pour résorber l'inflammation. Mais à ces niveaux élevés, IL-10 change de fonction et active une protéine, STAT3, qui régule des gènes qui modifient à leur tour l'ADN d'un inhibiteur de tumeur IRF8, et le rendent finalement silencieux. En synthèse, à des niveaux trop élevés IL-10 inhibe un inhibiteur de tumeur.
L’objectif serait donc d’empêcher cette expression excessive de l'IL-10 dans le côlon, en raison de sa double fonction, soit favoriser, soit perturber la réponse immunitaire contre le cancer. Les scientifiques ont d’ailleurs cherché à savoir si et comment les deux protéines IL-10 et IRF8 sont connectés dans un colon enflammé de façon chronique et à tester l'hypothèse selon laquelle IRF8 fonctionne comme un suppresseur de cancer colorectal. Ils ont créé une souris privée de IRF8 dans les cellules épithéliales qui tapissent le côlon et obtiennent ainsi des preuves à l'appui de leur hypothèse :
- ces souris privées d’IRF8 sont beaucoup plus sensibles à l'inflammation chronique,
- présentent des anomalies de la mort cellulaire,
- présentent un plus grand nombre de tumeurs.
- En cas d’inflammation, les MDSC et l’IL-10 sont présentes à des niveaux plus élevés, de même que les deux gènes qui finissent par éteindre IRF8. Ces mêmes changements sont également observés dans le cancer du côlon humain.
3 cibles valent mieux qu’une :
- L'interleukine 10, ou IL-10, est une cytokine, ou un signal qui influence le comportement des cellules proches. Il est connu pour supprimer l'inflammation chronique, y compris la colite d'origine inflammatoire et le cancer colorectal. La cytokine est déjà connue pour supprimer d'autres cellules cancéreuses comme les cellules T régulatrices, ou Tregs, qui peuvent supprimer une réponse antitumorale.
- IRF8 est un facteur de transcription, ce qui signifie qu’il contribue à la régulation de l’activité des gènes et qu’il joue un rôle important dans la différenciation des globules rouges. Il est normalement exprimé par les cellules épithéliales qui tapissent le côlon comme une couche de protection contre les aliments et les boissons que nous ingérons.
- Les MDSC, enfin, même à des niveaux faibles chez les sujets en bonne santé, ont pour mission de nous protéger contre les envahisseurs, en produisant des cellules immunitaires comme les macrophages, ainsi que l'IL-10. À l'instar de l'inflammation, les MDSC devraient rester actifs jusqu'à l'élimination du problème. Mais lorsqu'ils sont stimulés de manière chronique, comme dans l'inflammation chronique et le cancer, elles agissent plutôt contre le système immunitaire.
Ces 3 agents constituent donc des cibles en puissance pour prévenir le développement du cancer colorectal chez les patients atteints de colite.
Source: Cell Reports Jan, 2018 DOI : 10.1016/j.celrep.2018.11.050 Myeloid-Derived Suppressor Cells Produce IL-10 to Elicit DNMT3b-Dependent IRF8 Silencing to Promote Colitis-Associated Colon Tumorigenesis
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Équipe de rédaction Santélog Fév 18, 2019Rédaction Santé log