Avec près de 10 millions de cas dans le monde et 1,7 million de décès, la tuberculose (TB) reste la seconde cause de mortalité liée à un agent infectieux unique. On connaît également les multirésistances de Mycobacterium tuberculosis (TB-MR) aux antibiotiques. Après 50 ans d'absence de développement de nouveaux antituberculeux, ces scientifiques ont mis au point le premier médicament non antibiotique capable de traiter efficacement la tuberculose, à ce stade chez l’animal. Les chercheurs, qui publient leurs travaux dans le dans le Journal of Medicinal Chemistry, espèrent pouvoir passer aux essais cliniques d’ici 3 à 4 ans.
Depuis plus de 60 ans, les seuls médicaments que les médecins ont eu à disposition pour lutter contre la TB sont les antibiotiques. Mais la résistance devient un problème de plus en plus préoccupant et le traitement prolongé est difficile et pénible pour les patients : ceux-ci sont contraints de prendre un cocktail d'antibiotiques puissants pendant 6 à 8 mois, avec des effets secondaires fréquents et un risque de 20% de résurgence. Ce sont 10 années de recherches laborieuses qui ont permis le développement de ce candidat qui cible les défenses de Mycobacterium tuberculosis plutôt que la bactérie elle-même et, de cette manière peut éliminer ses souches les plus résistantes aux antibiotiques.
Le candidat réduit la charge bactérienne chez l’animal : l’équipe de de l'Université de Manchester (UK) et de l'Université Rutgers (US) teste ici le médicament chez des cobayes présentant une infection tuberculeuse aiguë et chronique. Et le composé, qui ne tue pas directement les bactéries, entraîne une réduction remarquable de la charge bactérienne, explique l’auteur principal, le Pr Lydia Tabernero : « Avec les traitements actuels, rien ne garantit que la maladie sera éliminée : les antibiotiques n’éliminent pas l’infection et le risque d’être infecté par des bactéries résistantes aux médicaments reste très élevé. Mais en désactivant les défenses de ces bactéries, nous avons l’opportunité d'améliorer l’efficacité du système immunitaire et d'éliminer ainsi l'agent pathogène ».
Mycobacterium tuberculosis sécrète des facteurs de virulence, l'arme secrète de la cellule qui bloquela réponse immunitaire à l'infection. Or un facteur de virulence appelé MptpB s’avère ici une cible appropriée car, lorsqu'elle est bloquée, les globules blancs peuvent « faire leur travail » et éliminer de manière plus efficace Mycobacterium Tuberculosis. De plus bloquer MptpB n’entraine aucune toxicité pour les cellules humaines. Enfin, comme la bactérie n’est pas directement menacée, il est moins probable qu’elle développe une résistance contre ce nouvel agent.
Selon les auteurs, ils ont là une avancée significative, dont la prochaine étape consistera à optimiser le composé afin de pouvoir mener les premiers essais cliniques d’ici 3 à 4 ans.
Source: Journal of Medicinal Chemistry 28 August, 2018 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00832 Structure-Based Design of MptpB Inhibitors That Reduce Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis Survival and Infection Burden in Vivo
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