#Cell #régiondésordonnée #motifdileucine #pathogénécité Les Mutations dans des Régions Désordonnées Peuvent Causer des Pathologies par la Génération de Motifs Di-Leucine

wt = type sauvage
mut = mutant
Pathogenic mutations = Mutations pathogéniques
Peptide pulldown = Analyse protéomique sur microplaque
Dileucine motif gain = Gain en motifs dileucine
Quantitative mass spectrometry = Spectrométrie de masse quantitative

Beaucoup de mutations non-sens affectent les régions intrinsèquement désordonnées (IDRs) des protéines, mais le mécanisme moléculaire de cette pathogénécité reste énigmatique. Ici, nous employons des cribles protéomiques pour investiguer l’impact des mutations sur les IDRs sur les interactions protéines – protéines. Nous trouvons que les mutations dans des régions cytosoliques désordonnées de trois protéines transmembranaires (GLUT1, ITPR1, CACNA1H) mènent à une augmentation des liaisons à la clathrine. Toutes les trois mutations créent des motifs di-leucine, connues pour médier le trafic clathrine-dépendant. Des expériences de suivi réalisées avec GLUT1 (SLC2A1), le transporteur de glucose responsable du syndrome de déficit en GLUT1, ont révélé que les protéines mutées se relocalisent dans les compartiments intracellulaires de manière erratique. Les transporteurs GLUT1 mutants interagissent avec les protéines adaptateur (APs) in vitro,  et la répression - excision - de AP-2 inverse le caractère erratique de la localisation cellulaire des transporteurs GLUT1 et restore le transport du glucose. Une analyse systématique des autres variants causant des pathologies révèle une surreprésentation des motifs di-leucine dans des domaines cytosoliques déstructurés des protéines transmembranaires. Ainsi, plusieurs mutations dans des régions désordonnées semblent être à l’origine des « dileucinopathies ». Katrina Meyer, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2018
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ