#thelancetoncology #leucemiemyeloïdeaigüe #venetoclax #decitabine #azacitidine Innocuité et efficacité préliminaire du venetoclax avec decitabine ou azacitidine chez des patients âgés atteints de leucémie myéloïde aigüe : étude de ouverte phase 1b non-...

Leucémie Myéloïde Aigüe dans la moëlle osseuse.
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Les patients âgés (âge ≥ 65 ans), atteints de leucémie myéloïde aigüe, présentent un mauvais pronostic ; et il n’existe aucune norme en matière de thérapie de cette pathologie. Les traitements à base de d’agents hypométhylants comme l’azacitidine et la décitabine sont communs, mais la réponse à ces traitements est faible et de courte durée. L’inhibiteur de la protéine 2 anti-apoptose, le venetoclax, a montré une activité prometteuse en tant médicament administré seul chez des patients atteints de leucémie myéloïde aigüe récidivante ou réfractaire et des données précliniques suggèrent qu'une synergie s'établit entre les agents hypométhylants et le venetoclax, menant à cette étude de combinaison de phase 1b.
Des patients âgés de 65 ans ou plus, n’ayant reçu aucun traitement au préalable, atteints de leucémie myéloïde aigüe, qui étaient non éligibles pour administration d’un traitement d’induction standard, ont été recrutés dans cette étude de phase 1b. Les patients devaient présenter un statut de rendement ECOG de 0-2 et un risque cytogénétique faible ou intermédiaire. Les patients ont été recrutés dans l’un des trois groupes de cette étude d’augmentation de dose : groupe A (venetoclax et decitabine à raison de 20 mg/m²[jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours]), groupe B (venetoclax et azacitidine 75 mg/m² par voie sous-cutanée ou intraveineuse [jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours]), et groupe C (sous-étude venetoclax – decitabine avec inhibiteur CYP3A posaconazole – deux fois 300 mg  administré per os au cours du cycle 1, au jour 21, et 300 mg une fois par jour au cours du cycle 1, du jour 22 au jour 28, afin d’évaluer son effet sur la pharmacocinétique du venetoclax). L’augmentation de dose a été réalisée selon un schéma standard 3+3 avec recrutement d’au moins trois patients évaluables par cohorte ; les doses de venetoclax administrées quotidiennement dans les groupes A et B étaient de 400 mg (cohorte 1), 800 mg (cohorte 2 et 3), et 1 200 mg (cohorte 4), et 400 mg pour le groupe C. Les critères principaux de l’étude étaient l’innocuité et la pharmacocinétique du [venetoclax + (decitabine ou azatacidine)], ainsi que la dose maximale tolérée à recommander pour une étude de phase 2. Les critères secondaires d’évaluation comprenaient l’activité antileucémique préliminaire du venetoclax avec decitabine ou azacitidine par l’analyse de la réponse globale aux traitements, la durée de la réponse, et la survie globale. Nous avons analysé l’innocuité, la pharmacocinétique, et l’activité anti-leucémique chez tous les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de venetoclax. L’étude est toujours en cours, mais les inclusions en sont terminées.  (…).
57 patients ont été recrutés dans cette étude. Les 23 patients du groupe A et les 22 patients du groupe B ont été recrutés entre le 19 novembre 2014 et le 15 décembre 2015, et les 12 patients du groupe C ont été recrutés entre le 14 juin 2015 et le 16 janvier 2016. A la tombée des données en date du 15 juin 2016, les événements indésirables de grade 3-4 apparus au moment des traitements étaient thrombocytopénie, (27 [47%] patients sur 57 ; neuf dans le groupe A, dix dans le groupe B et trois dans le groupe C), et neutropénie fébrile (24 [40%] patients sur 57 ; onze dans le groupe A, dix dans le groupe B, et trois dans le groupe C). Les événements indésirables graves apparus au moment des traitements les plus fréquemment rencontrés dans le groupe A et le groupe B étaient neutropénie fébrile (sept [30%] patients sur 23 versus sept [32%] patients sur 22), alors que dans le groupe C, l'événement indésirable grave le plus fréquemment relevé était infection pulmonaire (quatre [33%] patients sur 12). 49 (86%) patients sur 57 présentaient des événements indésirables liés aux traitements ; les plus communément rencontrés dans les groupes A et B incluaient nausée (12 [52%] patients versus sept (32%] patients), fatigue (six [26%] patients versussept [32%]) et numération diminuée des neutrophiles (six [26%] patients versus six [27%]), alors que dans le groupe C, les plus communs étaient nausée (sept [58%] patients sur 12), leucopénie (six [50%]), vomissements (cinq [42%]), et diminution de la numération des plaquettes (cinq [42%]). La dose maximale tolérable n’a pas été atteinte. La dose à recommander pour étude de phase 2 était 400 mg une fois par jour ou 800 mg avec une interruption du programme de dosage (extension de la phase d’évaluation de l’innocuité). Au total, quatre (7%) patients sur 57 sont décédés dans les 30 jours suivant l’administration de la première dose de venetoclax, causée par une septicémie (groupe B), bactérémie (groupe A), une infection pulmonaire (groupe C) et une insuffisance respiratoire (groupe A). Aucun syndrome de lyse tumorale n’était observé. La decitabine et l’azacitidine n’ont pas affecté l’exposition au venetoclax. Dans l’ensemble, 35 (61% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 47.6-74.0) patients sur 57 ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète de la moëlle osseuse. Dans les groupes A et B, 27 (60% ; IC 95% 44.3-74.3) patients sur 45 ont présenté une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète de la moëlle osseuse.
Le traitement venetoclax + agent hypométhylant semble présenter un nouveau type de traitement avec activité prometteuse dans cette population défavorisée de patients. L’évaluation des cohortes d’expansion est toujours en cours à des doses de 400 mg et 800 mg utilisant les deux combinaisons d’agents hypométhylants. Courtney D DiNardo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2018
Financement : Abbvie et Genentech
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ