#thelancetvih #VIH #dolutegravir #monothérapie Dolutegravir comme monothérapie de maintien dans le traitement du VIH (DOMONO) : essai de non-infériorité de phase 2 randomisé

Cycle schématique de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cycle_du_VIH.png

La barrière génétique au développement de résistance est élevée pour le dolutegravir; elle pourrait donc permettre d’utiliser ce médicament en monothérapie chez des patients atteints par le VIH. Nous avons poursuivi des investigations permettant d’évaluer si la monothérapie au dolutegravir était non-inférieure une thérapie de combinaison d’antirétroviraux (ART) pour le maintien d’une suppression virologique chez des patients atteints de d’une infection au VIH-1 placés sous traitement ART.
Nous avons effectué cette étude ouverte de non-infériorité de phase 2 dans deux centres médicaux situés aux Pays-Bas. Les patients éligibles (âgés de 18 ans et plus) étaient sous traitement ART, étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH < 50 copies par mL) depuis au moins 6 mois, et avaient présenté 4 nadirs de CD4 de 200 cellules par µL ou plus, des pics d’ARN de VIH de 100 000 copies au moins, et aucun historique d’échec thérapeutique de nature virologique.Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet de randomisation par blocs (dimension variable des blocs : de 4 à 6), pour passer à une monothérapie à base de dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit immédiatement ou après une période de 24 semaines de traitement ART continu. La randomisation était stratifiée par pic d’ARN de VIH (<50 000 copies par mL versus 50 000 – 99 999 copies par mL). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients présentant des valeurs de charge virale plasmatique en ARN de VIH de moins de 200 copies par mL à la semaine 24, avec une marge de non-infériorité de 12%. Nous avons effectué les analyses sur la population sous traitement et la population per protocole. (…).
Entre le 10 mars 2015 et le 4 février 2016, nous avons tiré au sort 51 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie Immédiat » et 53 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie différé ». Un patient, placé sous monothérapie immédiate, a interrompu le traitement à la semaine 12 du fait d’un sommeil perturbé. À la semaine 24, la monothérapie dolutegravir s’est révélée non-inférieure à la combinaison ART, avec une charge plasmatique d’ARN de VIH de 200 copies par mL ou plus observée chez 2% (1/50) des patients du groupe « Passage immédiat sous monothérapie » et chez aucun patient du groupe « Passage différé sous monothérapie » (différence 2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -5 à 12). 47 (89%) des patients du groupe « Passage différé sous monothérapie » sont passés au traitement de « monothérapie dolutegravir » à la semaine 24, dont deux (4%) ont par la suite interrompu leur traitement du fait de céphalées (n=1) et de sommeil perturbé (n=1). Huit (8%) patients sur 95 placés sous monothérapie dolutegravir ont présenté un échec thérapeutique de nature virologique ; tous présentaient des concentrations thérapeutiques plasmatiques en dolutegravir. Chez trois (38%) patients sur huit, des mutations associées à une résistance ont été décelées dans le gène de l’integrase. Selon les règles d’interruption définies à l’avance, la détection de ces mutations a mené à des sorties prématurées détude.
Le dolutegravir en monothérapie était non-inférieur à la combinaison ART à 24 semaines. Cependant, l’échec thérapeutique de nature virologique s’est ancré, et a conduit à une résistance au dolutegravir. Le dolutegravir ne devrait donc pas être utilisé comme traitement de maintien. Ingeborg Wijting, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 26 octobre 2017
Financement : Erasmus Trustfonds
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ