C'est bien au coeur de la vingtaine qu'il prend des cours au HB Studio de Lee Strasberg et Stella Adler. Ceci lui donne la chance de jouer dans des productions off Broadway. À 28 ans, il auditionne pour Martin Scorsese qui tourne son premier long métrage. Martin lui donne le rôle principal de son premier film. Scorcese le reprend aussitôt pour Mean Streets, puis pour Alice Doesn't Live Here Anymore. Deux ans plus tard, il sera le pimp de Jodie Foster dans Taxi Driver, toujours pour Scorcese. En 1978, il est du premier film du scénariste Paul Schrader. du premier film de Ridley Scott et du premier film de James Toback,
Françis Ford Coppola le choisit pour incarner la Capitaine Willard dans Apocalypse Now et tourne une semaine avec lui dans les Philippines. Mais Keitel n'aime pas ce rôle d'observateur passif et veut en faire beaucoup trop aux yeux de FFC. Celui-ci le remplace alors par Martin Sheen. On ne sait trop si ceci l'affecte grandement, mais dans les années 80, il tourne dans pas moins de 19 films, sans réellement faire de grands films ou tenu de grands rôles. Deux exceptions: La Nuit de Varennes d'Ettore Scola en 1982 et The Last Temptation of Christ en 1988, de son ami Scorcese. Il fait face au chanteur des Sex Pistols comme policier corrompu aussi dans les années 80. Keitel et Lorraine Bracco sont amoureux depuis 1982, ils auront ensemble, une fille en 1985.
Jack Nicholson l'engage pour sa suite de Chinatown. Puis Ridley Scott le réengage pour Thelma & Louise. Barry Levinson le fait jouer Mickey Cohen dans Bugsy et il est nommé pour un Oscar de meilleur second rôle masculin. Il incarne un autre mafieux dans la fameuse comédie de Whoopi. Un jeune commis vidéo, passionné de films de kung-fu et de kitch le convainc d'investir dans son premier film. Ce sera un vif succès pour tous les deux. Keitel aurait du flair, ça lui donne bonne presse. Son statut prend du gallon. Il brille dans le rôle d'un policier décadent la même année pour Abel Ferrera. Un rôle extraordinaire. Il rejoue tout de suite pour Ferrera.L'année suivante, il est de la formidable équipée de The Piano. Tarantino le réengage pour une séquence mémorable inspirée de Luc Besson. Il joue du Paul Auster sous la direction de Wayne Wang. Il joue un policier détective pour Spike Lee, puis avec Tarantino & Clooney, sous la direction de Rodriguez. Il est aux côtés de Sly Stallone, Bobby DeNiro et Ray Liotta dans le second film de James Mangold. Il est maintenant amoureux de Lisa Karmazin. Il est Satan dans Little Nicky, un sage militaire dans U-571 et refait équipe avec Jane Campion. Stanley Kubrick l'engage pour jouer le rôle du Docteur Ziegler dans Eyes Wide Shut, mais les retards de tournage l'oblige à laisser tomber le rôle car il a des engagements ailleurs*. Sidney Pollack prendra sa place. Il co-produit le très récompensé premier film du vietnamien d'origine, Tony Bui.
Il a un fils avec Lisa en 2001. Amoureux de Daphna Katsner, ils ont ensemble un garçon en 2004.
Il fait de la pub pour de la bière en Nouvelle-Zélande. Il joue Jerry Springer dans la comédie musicale sur lui. Il est de la seule saison de Life On Mars, réacheté des Anglais, sans succès. Il apparaît aux côtés de Beyonce dans un de ses clips et fait aussi une présence Brooklynoise dans un clip (inaccessible) de Jay-Z.
Il reprend son rôle de Winston Wolf pour une compagnie d'assurances au Royaume-Uni depuis 2014.
Il joue pour Wes Anderson et pour Paolo Sorrentino
Je viens de m'acheter Bad Lieutnant et Bugsy.
Keitel a 78 ans aujourd'hui.