ALZHEIMER : Pourquoi il faut veiller au taux de cholestérol – Nature Communications

Ce rôle du cholestérol dans la régulation des protéines du cerveau pourrait en effet être une clé essentielle dans le développement des maladies du système nerveux central telles que la maladie d'Alzheimer. C'est ce que documente cette recherche de l'IMIM (Hospital del Mar Medical Research Institute- Barcelone) : le cholestérol présent dans les membranes cellulaires pourrait interférer avec la fonction d'une importante protéine membranaire du cerveau, à travers un mode d'interaction jusque-là inconnu. Des conclusions présentées dans la revue Nature Communications qui ouvrent un nouveau paradigme dans la relation entre le cholestérol membranaire et une famille de protéines essentielles dans la transmission des signaux et la communication entre les cellules du cerveau.

L'étude démontre que le cholestérol présent dans les membranes cellulaires est capable de réguler l'activité du récepteur d'adénosine, en l'envahissant et en accédant au site actif. En interagissant avec ces protéines, il serait donc possible de développer de nouveaux traitements de maladies neurodégénératives de type Alzheimer. Le récepteur de l'adénosine appartient à la famille des GPCR (G Protein-Coupled Receptors), une famille de protéines situées dans les membranes cellulaires au rôle clé dans la transmission des signaux et la communication entre les cellules du cerveau. Ces protéines sont donc impliquées dans un très grand nombre de processus physiologiques importants, dont la vision, l'odorat, le goût, la régulation du système immunitaire dont l'inflammation ainsi que dans le comportement.

Or le cholestérol est un composant essentiel des membranes neuronales , où les GPCR résident avec d'autres protéines. Et les taux de cholestérol dans la membrane sont altérés dans des maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. L'étude montre que le cholestérol peut exercer une action directe sur cette importante famille de protéines dans les membranes neuronales, les GPCR, et cette voie d'interaction jusqu'alors inconnue entre la membrane cellulaire et les protéines pourrait être une cible précieuse pour de nouvelles thérapies.

Quel mécanisme ? Les 2 mécanismes jusque-là envisagés sont que le cholestérol pourrait altérer les propriétés physiques de la membrane ou encore se lier à la surface de la protéine, et dans ces 2 cas, exercer son action modulatrice de l'extérieur de la protéine. L'étude révèle qu'en fait le cholestérol peut quitter la membrane neuronale et entrer dans le récepteur de l'adénosine et accéder ainsi au site actif du récepteur et moduler son activité. Ainsi, le taux de cholestérol dans les membranes cellulaires pourrait avoir un effet direct sur le comportement des protéines clés dans les maladies du système nerveux central.

comme ceux présents chez les patients atteints d'Alzheimer vont bloquer le récepteur adénosine, et donc la communication neuronale. Et cela pourrait expliquer bon nombre de symptômes dans les maladies neurodégénératives et permettre le développement de nouvelles molécules qui, comme le cholestérol, ont la capacité d'entrer dans le récepteur et de moduler son activité. Des niveaux élevés de cholestérol membranaire Il reste à découvrir si ce mécanisme moléculaire est présent dans d'autres protéines GPCR et donc impliqué dans d'autres maladies du système nerveux central.

21 February 2017 doi:10.1038/ncomms14505 Membrane cholesterol access into a G-protein-coupled receptor

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