Plus de 90% de tous les cancers de la vessie sont déficients en argininosuccinate synthétase 1 (ASS1), une enzyme nécessaire pour la synthèse de l’arginine, un acide aminé au rôle déterminant, en particulier protecteur contre les maladies cardio-vasculaires. Les patients avec une tumeur de la vessie et une faible expression de ASS1 expression ont une survie plus courte. Cette étude de l’Université de Californie à San Diego, présentée dans l’American Journal of Pathology, suggère que la privation d’arginine pourrait être une stratégie prometteuse pour traiter les cancers de la vessie, reste à vérifier, aussi, la survenue d’effets indésirables.
L’arginine est un acide aminé synthétisé à partir de la citrulline en 2 étapes, au cours du cycle de l’urée. Dans la première étape, la citrulline et l’aspartate sont convertis en argininosuccinate via l’enzyme ASS1. L’argininosuccinate est alors converti en arginine et en fumarate. On connait les enzymes qui dégradent l’arginine : l’arginase et l’arginine déiminase (ADI) et l’on dispose d’un analogue synthétique de l’ADI, ADI-PEG 20 dont la demi-vie pharmacocinétique est plus longue. Compte-tenu du peu d’options disponibles du cancer de la vessie avancé, les chercheurs à la recherche de nouvelles cibles moléculaires ont exploré la voie de dégradation de l’arginine.
Leur recherche montre qu’une thérapie enzymatique, par l’analogue ADI-PEG 20, capable de dégrader l’arginine est bénéfique pour le traitement de ces cancers dépourvus de l’enzyme nécessaire (ASS1) à la synthèse de l’arginine : en effet ADI-PEG 20 inhibe la croissance de la tumeur dans des cellules déficitaires ASS1 à la fois in vivo et in vitro, ce qui suggère, l’approche thérapeutique prometteuse. » Il existe un besoin majeur non satisfait de thérapies pour les patients atteints de cancer de la vessie, capables de cibler à la fois le carcinome urothélial » classique » et les sous-types moins fréquents de cancer de la vessie. Ces données suggèrent que la dépendance à l’arginine dans le cancer de la vessie peut être un mécanisme utile à cibler « .
Cibler la dépendance à l’arginine dans le cancer de la vessie :en utilisant l’immunohistochimie sur des échantillons de tissu prélevés sur 252 patients ayant subi une chirurgie pour cancer de la vessie envahissant, les chercheurs constatent que l’urothélium présente une forte expression d’ASS1. Une découverte qui suggère que plus de 90% de tous les cancers de la vessie, pourraient répondre à une dégradation thérapeutique de l’arginine, via ADI-PEG 20 par exemple.
Comment » ça marche » ? ADI-PEG 20 réduit la viabilité cellulaire des cellules déficientes en ASS1, avec peu ou pas d’effet sur les autres cellules. ADI-PEG 20 permet donc de stopper la croissance de la tumeur dans le tissu contenant des cellules déficitaires en ASS1.
Au-delà du cancer de la vessie : ADI-PEG 20 pourrait également présenter un intérêt thérapeutique pour la prise en charge d’autres cancers et est actuellement en cours d’évaluation dans un essai de phase III pour le traitement du carcinome hépatocellulaire, le mélanome et le mésothéliome.
Source: The American Journal of Pathology Dec, 2016 DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.09.004 Argininosuccinate Synthetase 1 Loss in Invasive Bladder Cancer Regulates Survival through General Control Nonderepressible 2 Kinase–Mediated Eukaryotic Initiation Factor 2α Activity and Is Targetable by Pegylated Arginine Deiminase
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