Comparaison des antidépresseurs de nouvelle génération pour la dépression majeure

aliser et imprimer une coupie pour leur usage personnel par Sidney H. Kennedy, M.D., FRCPC et Sakina J. Rizvi, HBSc Introduction Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie répandue. Les statistiques canadiennes de 2002 (volet Santé mentale et bien-être de l'ESCC) révélaient que 4,8 % des Canadiens de 15 ans et plus répondaient aux critères du TDM à un moment ou au cours des 12 mois précédents1. La même enquête révélait également que 12,2 % des adultes répondaient aux critères de la dépression à un moment ou l'autre au cours de leur vie1. Au cours des dernières décennies, le traitement pharmacologique du TDM a considérablement évolué. Malgré l'avènement de nombreux antidépresseurs de nouvelle génération et d'une compréhension toujours plus approfondie de leurs forces et de leurs faiblesses respectives, le choix du meilleur traitement possible pour chaque patient demeure un défi de taille pour les omnipraticiens et les psychiatres. La réponse au traitement et la rémission sont les objectifs clés de la prise en charge du TDM. L'acceptabilité est une autre étape importante vers l'atteinte de ces objectifs, puisque les patients ont besoin d'une pharmacothérapie à long terme (dans bien des cas à vie). La pharmacothérapie de première intention pour le TDM est en général sélectionnée à partir des " antidépresseurs de nouvelle génération ", soit un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN)2. Au fil des ans, par le biais de recherches approfondies et de débats de fond, on a tenté d'établir quels agents seraient à privilégier3-20. À ce jour, aucun consensus n'est ressorti. Une des plus récentes tentatives pour trancher cette question et offrir aux cliniciens des directives fondées sur des preuves sur l'efficacité et l'acceptabilité relative des divers antidépresseurs de nouvelle génération a fait l'objet d'une publication dans la revue The Lancet de février 200917. Cette méta-analyse, financée de façon indépendante par Cipriani et coll., a passé en revue les données d'études

lan et méthodologie de l'étude. Cette analyse (métaanalyse multithérapeutique; voir description dans l'encadré) incluait des études randomisées et contrôlées (ÉRC) qui regroupaient des patients souffrant de TDM unipolaire, traité au moyen de l'un de douze antidépresseurs de nouvelle génération : les ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine et sertraline), les IRSN (duloxétine, milnacipran et venlafaxine) et trois autres agents récents (bupropion, mirtazapine et réboxétine). Les études ont été publiées entre 1991 et 2007. Les principaux paramètres mesurés ont été la réponse au traitement et son acceptabilité. La réponse était définie par l'un ou l'autre des critères suivants à huit semaines : réduction d'au moins 50 % par rapport aux valeurs de départ à l'échelle Hamilton d'évaluation de la dépression (ou HAM-D pour Hamilton Depression Rating Scale) ou l'échelle d'évaluation de la dépression Montgomery-Åsberg (ou MADRS pour Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) ou l'obtention d'une cote " amélioration " ou " très grande amélioration " à l'échelle d'impressions cliniques globales (ou CGI pour Clinical Global Depression). L'acceptabilité était pour sa part quantifiée par le nombre de patients ayant mis fin à leur participation à l'étude d'une façon précoce pour toute raison au cours des huit premières semaines. La fluoxétine, le prototype des ISRS et l'agent pour lequel on dispose des preuves cliniques les plus abondantes, a servi d'agent de référence. Résultats. Les auteurs ont recensé 117 études qui répondaient aux critères d'inclusion à leur métaanalyse. Ces études regroupaient en tout 25 928 sujets. La Figure 1, inspirée de Patrick et coll.18, reflète l'équilibre relatif entre l'efficacité et l'acceptabilité dans les comparaisons avec la fluoxétine. En ce qui a trait à l'efficacité, les investigateurs ont constaté que quatre antidépresseurs généraient des taux de réponse significativement plus marqués que la fluoxétine : mirtazapine, escitalopram, venlafaxine et sertraline. Un seul agent, la réboxétine, a donné des résultats significativement pires que la fluoxétine. Les taux de réponse des six autres agents n'étaient pas significativement différents que ceux de la fluoxétine. Les agents ont été représentés graphiquement sur le plan de la probabilité cumulative qu'ils se classent à l'une des 12 positions possibles dans l'ordre de l'efficacité et de l'acceptabilité. Les probabilités cumulatives d'être parmi les quatre traitements les plus efficaces étaient les suivantes : mirtazapine (24,4 %), escitalopram (23,7 %), venlafaxine (22,3 %) et sertraline (20,3 %) (Figure 2). Comme l'illustre la Figure 2, on a noté une réduction marquée de la probabilité d'être parmi les quatre agents les plus efficaces pour tous les autres antidépresseurs. Plusieurs agents ont été jugés plus acceptables que la fluoxétine : escitalopram (27,6 %), sertraline (21,3 %), bupropion (19,3 %) et citalopram (18,7 %), mais ces différences ne se sont pas révélées statistiquement significatives. Sur le plan de l'efficacité, la baisse de l'acceptabilité s'est révélée substantielle relativement à ces quatre agents, bien que la réboxétine ait donné lieu à une réduction de l'acceptabilité statistiquement significative par rapport à la fluoxétine (Figure 3). Conclusions de l'étude. Parmi les 12 antidé- presseurs étudiés, seuls deux agents se sont classés parmi les quatre premiers en termes d'efficacité et d'acceptabilité : l'escitalopram (classé au second rang pour l'efficacité et au premier pour l'acceptabilité) et la sertraline (classée au quatrième rang pour l'efficacité et au second pour l'acceptabilité). À la lumière de ces résultats, les auteurs ont considéré l'escitalopram et la sertraline les meilleures options lorsqu'on commence un traitement antidépresseur pour un TDM de modéré à sévère.

Parmi les atouts de cette étude, outre la taille considérable de l'échantillon (plus de 25 000 patients), mentionnons la méthodologie, l'utilisation d'une technique méta-analytique multithérapeutique pour inclure des comparaisons directes et indirectes entre les antidépresseurs, de même que l'absence de soutien financier des sociétés pharmaceutiques. Une limite de l'étude est la sélection de la réponse et l'acceptation de définitions multiples (soit une réduction de 50 % aux échelles HAM-D ou MADRS ou une classification CGI statuant une " amélioration " ou une " très grande amélioration ") plutôt que la rémission (habituellement définie par une réduction absolue des symptômes, HAM-D ≤ 7 ou MADRS ≤ 10). Il faut reconnaître que l'utilisation des abandons comme valeurs substituts de l'acceptabilité ne rend pas adéquatement compte des effets secondaires ou des symptômes ayant justifié les abandons entre les différents agents. Ce type mixte de classification ne tient pas compte non plus du fonctionnement social ni du rapport coût-efficacité des différents agents. Les conclusions de diverses autres méta-analyses et revues systématiques concordent avec les résultats de cette étude. Dans une méta-analyse regroupant 10 études qui comparaient l'escitalopram à d'autres ISRS ou à la venlafaxine7, les auteurs ont signalé que l'escitalopram était significativement supérieur aux ISRS et comparable à la venlafaxine d'après les réductions enregistrées à l'échelle MADRS. Le même groupe a élargi la méta-analyse de manière à inclure 2 000 autres patients et des études sur la duoxétine19. À l'aide d'un tracé composite d'efficacité et d'acceptabilité similaire à la méthode employée par Cipriani, ce groupe a confirmé la supériorité clinique de l'escitalopram, particulièrement en comparaison avec les IRSN duloxétine et venlafaxine (Figure 4). Montgomery et coll. se sont aussi penchés sur les preuves de supériorité de l'efficacité entre les antidé- presseurs9. Pour qualifier un antidépresseur de nettement supérieur, les auteurs exigeaient des preuves de supériorité au paramètre d'efficacité principal de deux études pivots sur le TDM de modéré à sévère. On pouvait également qualifier de supérieur un agent sur la base des résultats d'une étude pivot appuyée par des résultats de méta-analyses allant dans le