#thelancetoncology #ostéosarcome #zoledronate #chimiothérapie #résultatsnégatifs Zoledronate combiné avec chimiothérapie et chirurgie pour le traitement de l’ostéosarcome (OS2006) : un essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé

Détection d'un ostéosarcome: la TDM (à gauche) montre l'extension de la destruction osseuse , l'IRM (à droite) montre l'extension de la tumeur elle-même.
Source iconographique et légendaire:  http://www.centreducancer.be/fr/groups/index/group/3

Sur les bases de données précliniques relatives à l’effet antitumoral du zoledronate dans l’ostéosarcome, nous avons défini si le zoledronate combiné avec chimiothérapie et chirurgie améliorait la survie sans évènement chez les enfants et les adultes atteints d’ostéosarcome.
Dans cet essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé (OS2006), des patients âgés de 5 ans à 50 ans, nouvellement diagnostiqués avec un ostéosarcome de haut grade, ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une chimiothérapie standard avec ou sans dix perfusions intraveineuses de zoledronate (quatre perfusions préopératoires et six perfusions postopératoires). Les adultes au-dessus de 25 ans ont reçu 4 mg de zoledronate par perfusion ; les patients âgés de 18-25 ans ont reçu 0.05 mg/kg au cours des deux premières perfusions et 4 mg au cours des huit perfusions restantes ; les patients les plus jeunes ont reçu 0.05 mg / kg de zoledronate. La chimiothérapie comprenait du méthotrexate à haute dose chez les patients de moins de 18 ans, et doxorubicine, ifosfamide, et cisplatine chez les adultes de plus de 25 ans ; les patients âgés de 18-25 ans étaient traités avec l’un ou l’autre protocole à l’initiative du centre de traitement. La randomisation, équilibrée entre les deux groupes était effectuée de manière centralisée à l’aide d’un logiciel de randomisation par internet, sur la base d’un algorithme de minimisation prenant en compte le centre, l’âge, le régime de chimiothérapie adopté et le groupe à risque (résécable primaire sans métastases versus autre). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de distribution des traitements ; cependant, les membres du comité d’évaluation des données de suspicion de progression de la maladie n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie, estimée à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de la première défaillance (récidive locale ou distante, progression, décès) ou jusqu’à la dernière date de suivi pour les patients en première rémission complète, analysé sur population en intention de traiter modifiée, qui excluait les patients chez qui aucune tumeur maligne n’avait été détectée après examen centralisé. Trois analyses intermédiaires ont été planifiées. (…).
 Entre le 23 avril 2007 et le 11 mars 2014, 318 patients (âge médian 15.5 ans – de 5.8 ans à 50.9 ans), ont été recrutés dans 40 centres Français ; 158 ont été assignés au groupe de contrôle (chimiothérapie seule) et 160 au groupe zoledronate, incluant 55 (17%) patients porteurs de métastases confirmées. L’essai a été interrompu pour raisons de futilité après la deuxième analyse intermédiaire. Avec une médiane de suivi de 3.9 ans (Intervalle Interquartile - IQR 2.7-5.1), 125 évènements indésirables sont survenus (55 dans le groupe contrôle et 70 dans le groupe zoledronate). La survie sans évènement à 3 ans pour tous les 315 patients randomisés était de 60.3% (IC 95% 64.5-65.9) ; la survie sans évènement à 3 ans était de de 64.3% (55.2-70.9) pour le groupe de contrôle et de 57.1% (48.8 – 65.0) pour le groupe zoledronate. Le risque de défaillance n’était pas réduit et était même marginalement plus élevé dans le groupe zoledronate que dans le groupe contrôle (hazard ratio [HR] 1.36 [Intervalle de Confiance [IC] 0.95-1.96] ; p=0.094). Aucune augmentation significative des effets toxiques de grade 3 ou plus, associés au zoledrontate, sauf les hypoglycémies escomptées (45 [29%] participants sur 153 dans le groupe zoledronate versus dix [6%] participants sur 155 dans le groupe contrôle ; p<0.0001). Aucune différence significative en complications orthopédiques n’était notée entre les deux groupes (27 dans le groupe contrôle et 29 dans le groupe zoledronate). Deux décès liés aux traitements ont été rapportés (un décès dû à une cardiomyopathie dans le groupe contrôle et un décès dû à une défaillance multiorganique dans le groupe zoledronate avant la première perfusion de zoledronate).
À partir des résultats observés dans cette étude, nous ne recommandons pas le zoledronate chez les patients atteints d’ostéosarcome. De futures observations biologiques sont nécessaires pour mieux comprendre la dissonance entre les résultats obtenus dans l’essai OS2006 et les données précliniques. Dr Sophie Piperno-Neumann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 juin 2016
Financement : Institut National du Cancer (INCa), France, Novartis, Chugai, Ligue Nationale contre le Cancer, Fédération Enfants et Santé, Société Française des Cancers et Leucémies de l'Enfant.
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ