MYOPATHIE de DUCHENNE: L'espoir d'une thérapie à 10 ans – Cell Stem Cell

Cellules souches et édition du génome sont les maîtres mots de cette thérapie génique prometteuse contre la myopathie de Duchenne. Ce n’est d’ailleurs pas la première tentative de recours à la technologie d’édition du génome CRISPR / cas9 pour arrêter la progression de la dystrophie musculaire de Duchenne. Les scientifiques de Université de Californie – Los Angeles (UCLA) interviennent ici sur les cellules souches et apportent une preuve de concept prometteuse pour 60% des patients atteints.

La myopathie de Duchenne est une maladie neuromusculaire mortelle qui touche 1 garçon sur 3.500 naissances, soit une naissance tous les 3 jours en France, et 30.000 personnes dans le monde. Dans la maladie, des omissions ou des aberrations du code génétique, abrègent les instructions de production de la protéine dystrophine. Les cellules ne parviennent pas à fabriquer cette protéine musculaire et les patients finissent par perdre leur contrôle musculaire et leur capacité à marcher et à respirer (visuel muscle squelettique privé de dystrophine en-haut). Cette maladie très invalidante ne bénéficie encore d’aucun traitement satisfaisant.

L’approche utilise la fameuse technologie d’édition du génome, CRISPR / cas9, déjà testée par une équipe de l’UT Southwestern Medical Center pour interrompre la progression d’une forme de dystrophie musculaire comparable à la myopathie de Duchenne. La nouvelle approche décrite ici devrait être opérationnelle en pratique clinique sous 10 ans environ, précise le Dr Spencer, professeur de neurologie et co-directeur du Centre pour la dystrophie musculaire de Duchenne à l’UCLA et membre du Broad Stem Cell Research Center. La thérapie cible un site spécifique (ou  » hot spot «  de la mutation du gène telle que portée par 60% des patients.

Cibler un  » hot spot  » : La plate-forme développée par les chercheurs se concentre ainsi sur ce point chaud du gène de la dystrophine. Testée sur des cellules de la peau de patients atteints de myopathie de Duchenne, la plateforme parvient à,

·   reprogrammer ces cellules en cellules souches pluripotentes induites -qui ont la capacité de se différencier ensuite en n’importe quel type de cellule humaine tout en conservant le code génétique de la personne qu’ils proviennent-.

·   supprimer les mutations couplables dans ces cellules souches via le système d’édition de gènes CRISPR (pour regularly interspaced short palindromic repeats) / cas9. CRISPR peut en effet être programmé pour rechercher une partie spécifique du code génétique comme cette mutation spécifique du gène de la dystrophine puis couper la mutation sur le code génétique, et même dans certains cas, remplacer la mutation de manière à rétablir la séquence génétique normale.

En fin de compte, l’équipe apporte la preuve de concept de la capacité à corriger, sur ces cellules, des régions spécifiques du gène de la dystrophine.

Transplanter des cellules souches corrigées : lorsque les chercheurs différencient ces cellules souches corrigées, exemptes de mutations de Duchenne, en cellules musculaires squelettiques chez des souris génétiquement modifiées pour porter la mutation dans le gène de la dystrophine, ils constatent que les cellules transplantées produisent alors normalement la protéine dystrophine humaine.

Prochaines étapes d’autres tests sur l’animal puis des essais cliniques chez l’Homme avec l’objectif de mettre au point une méthode utilisable en pratique clinique, chez l’Homme. Cela devrait être possible d’ici une dizaine d’années, espèrent les chercheurs.

Source: Cell Stem Cell 11 February 2016 doi:10.1016/j.stem.2016.01.021 A Single CRISPR-Cas9 Deletion Strategy that Targets the Majority of DMD Patients Restores Dystrophin Function in hiPSC-Derived Muscle Cells

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