PARKINSON: Une étape décisive dans la compréhension de la maladie – eLife

Ce consortium international de recherche décrypte ici une partie de la  » cascade pathologique  » qui conduit à la maladie de Parkinson : il établit le lien biologique entre les mutations dans le gène LRRK2 reconnues comme un facteur génétique majeur de la maladie, et la désactivation des fonctions des protéines Rab, également mise en cause dans la maladie. En décryptant ce processus, l’équipe allemande contribue à expliquer l’action des médicaments inhibiteurs de la kinase LRRK2 et confirme ainsi leurs promesses.

Des mutations spécifiques de LRRK2 ayant été identifiées chez des patients souffrant de formes familiales de la maladie de Parkinson, LRRK2 est aujourd’hui reconnu comme une cible moléculaire prometteuse pour lutter contre la maladie. Des inhibiteurs de kinase LRRK2 sont en développement, qui, en contribuant à corriger les effets des mutations de LRRK2 pourraient stopper la progression de la maladie. Avec quelques défis, car ces molécules doivent pouvoir passer la barrière hémato-encéphalique tout en garantissant une certaine sécurité.

Les protéines Rab jouent un rôle essentiel dans la régulation du trafic intracellulaire, l’organisation des domaines membranaires et dans l’autophagie ou le nettoyage des déchets cellulaires. Elles interagissent avec plusieurs autres protéines et dans de nombreuses voies de signalisation.

LRRK2 et Rab travaillent ensemble : Ici, les chercheurs, en utilisant des techniques de protéomique sur des souris génétiquement modifiées pour porter ces mutations, identifient les protéines Rab comme substrat physiologique de LRRK2 : leurs 2 fonctions sont donc liées : la LRRK2 kinase régule le transport cellulaire par l’inhibition de la fonction de certaines protéines Rab (3, 8, 10 et 12).

ØEn ciblant LRRK2, l’inhibiteur rétablit également la fonction de Rab.

Ces nouvelles données permettent non seulement de mieux comprendre la cascade d’effets liés à la dysfonction LRRK2 mais désignent de nouvelles cibles (Rab) pour intervenir dans le processus de la maladie.

Mieux mesurer l’efficacité des inhibiteurs de LRRK2 en développement : De plus, l’identification des protéines Rab comme substrat de LRRK2 ouvre l’opportunité de pouvoir mesurer l’impact de ces inhibiteurs en développement non seulement sur les niveaux de LRRK2 mais aussi sur la fonction de LRRK2. C’est donc un atout précieux pour la recherche actuelle, portant sur ces médicaments, très prometteurs.

Un enjeu considérable, alors qu’environ 4 millions de personnes sont atteintes de la maladie de Parkinson dans le monde, et que chaque année, la maladie est diagnostiquée chez plus de 300.000 personnes.

Source: eLife Jan. 28, 2016 DOI: 10.​7554/​eLife.​12813 Phosphoproteomics reveals that Parkinson’s disease kinase LRRK2 regulates a subset of Rab GTPases et Max Planck Gesellschaft 28 Jan, 2016 LRRK2-Kinase mögliche Zielstruktur für Parkinson-Medikament

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