En décryptant le mécanisme par lequel l’acide valproïque (Dépakine®) contrôle des crises d’épilepsie, ces chercheurs de l’Université de Californie- Irvine découvrent aussi un nouveau facteur de crises. En cause ici, un mécanisme médié par les canaux potassiques des neurones, qui régule leur excitabilité. Une approche et de nouvelles données, publiées dans le Journal of Clinical Investigation, qui pourraient mener au développement de nouveaux médicaments.
L’acide valproïque (Dépakine) est largement utilisé pour traiter les différents types d’épilepsie, mais aussi les épisodes "maniaques" associés au trouble bipolaire et pour prévenir les migraines. Son action, au niveau du système nerveux central est anticonvulsivante. Si l’on sait que son effet pharmacologique est lié aux concentrations en acide valproïque dans le plasma et le cerveau, on connait encore mal ses différents mécanismes d’action. On connait cependant certains de ses effets secondaires possibles, dont des dommages au foie, le risque de malformations congénitales et des effets secondaires psychiatriques.
Le courant M (pour Muscarinic inhibition) est une conductance potassique impliquée dans l’activation et la désactivation de l’excitabilité des neurones. Un moindre niveau de potassium permis par l’activation des canaux potassiques conduit à une moindre excitabilité. La diminution de l’activation des canaux potassiques réduit au contraire le seuil d’excitabilité (et de crise: c’est-à-dire accroît le risque de crises). Ici, le Dr Naoto Hoshi, professeur agrégé de pharmacologie et de physiologie montre que l’acide valproïque préserve le courant M, médié par les canaux potassiques cellulaires, pendant les crises.
Pendant les crises, normalement le courant M s’interrompt : L’équipe montre, que (sans l’acide valproïque) pendant les crises le courant M est supprimé, ce qui contribue à l’hyperexcitabilité neuronale. Durant les crises, dans un grand nombre de neurones, l’activation de certains récepteurs (Gq-coupled receptors), dont le récepteur muscarinique (M1), supprime le courant M et induit l’hyperexcitabilité.
Sur la souris, les chercheurs montrent que la rétigabine (Trobalt®), qui va ouvrir les canaux » M » ou canaux potassiques neuronaux sans activer les récepteurs de type M1, combinée à l’acide valproïque entraîne des effets anticonvulsivants, même lorsqu’administrée après le début des crises. Ces résultats suggèrent que la suppression du courant M, induite par les récepteurs, joue un rôle clé dans la pathophysiologie des crises et que pouvoir maintenir le courant M durant les crises pourrait être une stratégie thérapeutique efficace.
La suppression de ce courant M est donc ici non seulement reconnue comme un facteur clé sous-jacent de crises, mais le rétablir ou le maintenir apparaît aussi comme une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments.
Source: Journal of Clinical Investigation September 8, 2015doi:10.1172/JCI79727 M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid
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