#thelancetrespiratorymedicine #fibrosekystique #mucoviscidose #CFTR #ivacaftor Efficacité et sécurité de l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation Arg117His-CFTR : essai randomisé contrôlé

Localisation de la CFTR* (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans un épithélium respiratoire normal (N) et mucoviscidosique avec mutation (F508) à l'état homozygote (DF508/508)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/mucoviscidose

L’ivacaftor a déjà été étudié chez des patients atteints de fibrose kystique (mucoviscidose) porteurs de la mutation Gly551Asp-CFTR ou autres mutations « portail »* (gating mutation dans le texte). Nous avons étudié ivacaftor chez des patients porteurs d’ARG117His-CFTR, une mutation associée à une fonction cellulaire résiduelle.
Nous avons effectué cet essai clinique d’une durée de 24 semaines, randomisé en double-aveugle, pour la réalisation duquel ont été recruté 69 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, porteurs d’ARG117His-CFTR et présentant un volume expiratoire forcé en une seconde (exprimé en pourcentage prévu : FEV₁prévu) d’au moins 40. Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le placebo oul’ivacaftor toutes les 12 heures pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée par âge (6-11, 12-17, et ≥18 ans) et FEV₁ prévu (<70, de ≥70 à ≤ 90, et >90). Le critère principal était le changement absolu à partir de la ligne des valeurs de FEV₁ jusqu’à la semaine 24. Les critères secondaires d’évaluation de l’essai incluaient les paramètres de sécurité et les changements de teneur en chlore dans la sueur, ainsi que les symptômes respiratoires mesurés par le questionnaire révisé de la fibrose kystique [CFQ-R]. Une extension d’étude, effectuée en ouvert, a recruté 65 des patients après washout ; après 12 semaines, nous avons effectué une analyse intermédiaire.
Après 24 semaines, la différence en termes de changement absolu moyen de FEV₁ entre ivacaftor (n=34) et placebo (n=35) était de 2.1 points de pourcentage (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -1.13 à 5.35 ; p=0.20). Le traitement avec ivacaftor a eu pour résultat des différences significatives de teneur en chlore de la sueur (-24.0 mmol/L, IC 95% de -28.01 à -19.93 ; p<0.0001) et en termes de scores au questionnaire sur les symptômes respiratoires CFQ-R (8.4, de 2.17 à 14.61 ; p=0.009). Dans les groupes d’analyse précisés à l’avance, le FEV₁prévu était significativement amélioré sous ivacaftor chez les patients âgés de 18 ans et plus (différence entre traitement versusplacebo : 5.0 points de pourcentage, IC 95% de 1.15 à 8.78 ; p=0.01), mais pas chez les patients âgés de 6 à 11 ans (-6.3 points de pourcentage, de -11.96 à -0.71 ; p=0.03). Dans l’extension d’étude, à la foisles différences en FEV₁ prévu avant – après traitement intergroupe placebo-ivacaftor et intragroupe ivacaftor-ivacaftor intergroupe ont montré une amélioration du FEV₁prévu (changement absolu à partir de la ligne de base après le washout à la semaine 12 : placebo-ivacaftor, 5.0 points de pourcentage [p=0.0005] ; ivacaftor-ivacaftor, 6.0 points de pourcentage [p=0.0006]). Nous n’avons identifié aucun problème de sécurité (événements indésirables). (…).
Bien que cette étude n’ait pas montré d’amélioration significative en termes de FEV₁ prévu, l’ivacaftor a significativement amélioré la teneur en chlore de la sueur et le score respiratoire CFQ-R, ainsi que la fonction pulmonaire chez les patients adultes porteurs de la mutation Arg11His-CFTR, indiquant qu’ivacaftor pourrait bénéficier aux patients porteurs de la mutation Arg11His-CFTR qui présentent une maladie installée. Prof Dr Richard B Moss, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 9 mai 2015
*La protéine CFTR - protéine membranaire responsable du flux d'ions chlorure - atteint la membrane cellulaire, mais le canal ne s’ouvre pas de manière appropriée et le transport du chlore ne peut se faire normalement
Financement : Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ