#thelancet #anticoagulant #hémorragie #warfarine #edoxaban Génétique et réponse clinique à la warfarine et à l’edoxaban : résultats de l’essai ENGAGE AF-TIMI 48 randomisé en double – aveugle

Variabilité dans la réponse à la warfarine (Philippe Beaune, U490 Inserm)
Source iconographique: http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/vie-mieux-prescrire-anticoagulants-grace-genotype-patients-5978/

La warfarine est l’anticoagulant administré par voie orale le plus largement répandu dans le monde, mais les complications hémorragiques graves sont fréquentes. Nous avons tenté de répondre à la question de savoir si les variantes génétiques peuvent permettre d’identifier les patients à risque augmenté d’hémorragies avec la warfarine et, par conséquent, ceux qui tireraient profit - en termes d’innocuité - de la prise d’un anticoagulant par voie orale direct plutôt que la warfarine.
ENGAGE AF-TIMI 48 était un essai randomisé, en double aveugle, dans lequel des patients atteints de fibrillation auriculaire étaient sous warfarine, avec pour cible l’atteinte le taux cible normalisé de 2.0-3.0, ou sous edoxaban à dose élevée (60 mg) ou à faible dose (30 mg) une fois par jour. Un sous-groupe de patients était inclus dans une analyse génétique préspécifiée et génotypée pour des variantes génétiques de CYP2C9 et VKORC1. Les résultats obtenus ont été utilisés pour créer trois catégories de génotype fonctionnel (répondeur normal, répondeur sensible, et répondeur hautement sensible à la warfarine). (…).14 348 patients ont été inclus dans l’analyse génétique. Sur 4 833 patients sous warfarine, 2 982 (61.7%) étaient classés comme répondeurs normaux, 1 711 (35.4%) comme répondeurs sensibles, et 140 (2.9%) comme répondeurs hautement sensibles. En comparaison des répondeurs normaux, les répondeurs sensibles et hautement sensibles ont passé une période de temps plus importante en état de surdosage d’anticoagulant au cours des 90 premiers jours de traitement (médiane : 2.2%, Intervalle Interquartile [IQR] 0-20.2 ; 8.4%, 0-25.8 ; et 18.3%, 0-32.6 ; P_tendance <0.0001) et montraient des risques augmentés d’hémorragie avec la warfarine (hazard ratio des  répondeurs sensibles 1.31, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.05-1.64, p=0.0179 ; répondeurs hautement sensibles 2.66, 1.69-4.19, p<0.0001).  Le génotype a apporté des précisions supplémentaires, au-delà du score en termes de risques cliniques. Au cours des premiers 90 jours, en comparaison d’un traitement à la warfarine, le traitement avec edoxaban a réduit le risque hémorragique de manière plus importante chez les répondeurs sensibles et hautement sensibles que chez les répondeurs normaux (P_interactionedoxaban à dose élevée=0.0066 ; P_interactionedoxaban à faible dose=0.0036). Après 90 jours, la réduction du risque hémorragique avec edoxaban versusrisque hémorragique avec warfarine était d’un bénéfice similaire parmi les différents génotypes.
Les génotypes CYP2C9 et VKORC1 permettent d’identifier les patients qui sont le plus susceptibles de présenter des hémorragies précoces avec la warfarine et qui tirent un meilleur bénéfice en termes d’innocuité d’un traitement avec edoxaban qu’avec warfarine. Dr Jessica L Mega, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 10 mars 2015
Financement : Daiichi Sankyo
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ