ALZHEIMER: Empêcher BACE1 de se sucrer pour éviter les plaques – EMBO Molecular Medicine

L’importance du processus de glycosylation ou modification des protéines par les sucres est mise en avant avec cette recherche du Riken Institute. L’étude révèle comment les symptômes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer peuvent être réduits lorsque l’on empêche les sucres de se lier à l’une des enzymes clés impliquées dans la maladie, la « BACE1 « . Ces conclusions, présentées dans la revue EMBO Molecular Medicine révèlent ainsi l’opportunité de cibler cette liaison sucres-BACE1 pour réduire la formation de plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie.

L’enzyme BACE1 est un facteur essentiel conduisant à la formation de plaques ß-amyloïde dans le cerveau. Cette formation intervient lorsque la molécule protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est anormalement coupée par l’enzyme BACE1. Pour cette raison, de nombreuses recherches visant le développement de médicaments pour traiter la maladie tentent d’empêcher BACE1de cliver APP. Mais y parvenir sans perturber les processus vitaux, réglementés par BACE1, dans le cerveau et le corps, reste un véritable défi.

Ici, les chercheurs du Riken, en collaboration avec l’Institut de gérontologie de Tokyo constatent que,

·   la plupart des BACE1 présentes dans le cerveau atteint d’Alzheimer est modifiée par la fixation d’un sucre spécifique, à l’aide d’une enzyme, GnT-III.

·   Lorsque les chercheurs privent de GnT-III des souris qui expriment néanmoins l’APP humaine, ils constatent que les niveaux de ß-amyloïde et que la formation de plaques sont réduites et que leur performance cognitive est améliorée.

·   Ils montrent également que l’élimination des versions sucrées de BACE1 prévient également la formation de plaques.

·   Ils montrent enfin que leur approche est très sélective et que cibler l’enzyme GnT-III réduit la pathogenèse avec peu d’effets secondaires. Ainsi, la coloration des plaques de ß-amyloïde permet de constater que si le modèle de souris normale d’Alzheimer affiche de nombreuses plaques, le nombre de plaques est considérablement réduit lorsque le modèle est privé de l’enzyme GnT-III (Voir visuel).

Leurs travaux révèlent ainsi un nouveau mécanisme autour de BACE1 dans le développement de la maladie d’Alzheimer et désigne une cible prometteuse, l’enzyme GnT-III.

Source: EMBO Molecular Medicine 15.01.2015 DOI 10.15252/emmm.201404438 An aberrant sugar modification of BACE1 blocks its lysosomal targeting in Alzheimer’s disease(Visuel@RIKEN)

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