LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE: L'espoir d'un traitement sans risque de récidive – Nature Communications

Une nouvelle thérapie, encore expérimentale, mais efficace, capable de freiner le développement de la leucémie myéloïde chronique et à moindre risque de récidive, vient d’être développée par cette équipe de l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). Son principe, toujours cibler l’enzyme responsable, la kinase ABL, mais à travers un autre site, une sorte d’interupteur, qui élimine toute résistance des cellules malades. Ces travaux présentés dans la revue Nature Communications ouvrent également une voir prometteuse pour les autres cancers caractérisés par une activité anormale de la kinase.

Liée à l’hyperactivité d’une enzyme mutée, la leucémie myéloïde chronique est un cancer du sang caractérisé par une production excessive et continue de globules blancs ou leucocytes, au sein de la moelle osseuse. Une partie de ces globules blancs sont immatures et anormaux. En phase d’accélération, apparaissent des symptômes, non spécifiques comme la fatigue, la perted’appétit ou la fièvre sans raison apparente, sans traitement la leucémie devient aiguë et peut être mortelle.

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Cette enzyme responsable et hyperactive, la kinase ABL est ciblée par des médicaments qui se lient à une partie spécifique de la kinase ABL, le site actif, et l’inhibent. Ce blocage met fin à l’hyperactivité de la kinase ABL liée à la mutation et ralentit, voire stoppe, la production de cellules sanguines cancéreuses. Mais, si le traitement permet une rémission chez les deux tiers à trois quarts des patients atteints, il y a ensuite un risque de 50% de récidive qui finit généralement par être fatale. Car les cellules malades s’adaptent pour résister aux médicaments. Ces chercheurs de l’EPFL ont donc recherché et identifié une autre partie cible de la kinase ABL avec un risque de résistance moindre.

Moduler l’interrupteur du site actif de l’enzyme plutôt que l’enzyme elle-même : L’équipe dirigée par Oliver Hantschel, chercheur à l’EPFL (ISREC) s’est concentrée sur un autre site de l’enzyme, appelé  » région SH2 « , située à côté du site actif (en rouge sur visuel ci-contre), qui, indirectement contrôle la kinase ABL en régulant l’ouverture et la fermeture du site actif. En cas de mutation et de leucémie myéloïde, cette régulation n’existe plus, la région SH2 garde alors le site actif de la kinase ouvert et le pousse à  » surchauffer  » et favorise ainsi l’hyperactivité de l’enzyme. Les chercheurs montrent qu’en bloquant la région SH2, il devient donc possible de moduler l’activité de l’enzyme, et, peut-être, d’interrompre la croissance des tumeurs leucémiques.

En tous cas, c’est une nouvelle approche expérimentale pour inhiber indirectement l’hyperactivité de la kinase ABL. De plus, il se trouve que la région SH2 est commune à plusieurs kinases, en jeu dans la croissance de plusieurs cancers. Cette nouvelle approche pourrait donc être également prometteuse pour les cancers qui se caractérisent par une activité anormale de la kinase.

Source: Nature Communications 17 November 2014 DOI: NCOMMS6470The SH2 domain of Abl kinases regulates kinase autophosphorylation by controlling activation loop accessibility (Visuel "frottis sanguin" et "structure 3D de la kinase ABL"© 2014 Oliver Hantschel/EPFL)

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