[Portrait d'innovateur] Patrick Couvreur: "Les nanotechnologies sont utiles pour transporter les médicaments et les faire agir sur une zone bien spécifique.”

Entretien avec Patrick Couvreur, pharmacien et professeur à l’Université Paris-Sud, récompensé, en 2013, par le Prix de l'inventeur européen pour ses travaux sur les nanocapsules.

Un innovateur ? Oui. Et la liste des distinctions de ce pharmacien d’origine belge est longue! Titulaire de 2009 à 2010 de la Chaire d'Innovation technologique Liliane-Bettencourt du Collège de France, celui-ci a reçu le prix Galien la même année ainsi qu’une bourse de 2,2 millions d'euros de la part du Conseil européen de la recherche (CER) pour ses recherches sur les nanomédicaments. Trois ans plus tard, en 2012, il reçoit la Médaille de l'innovation du CNRS. Enfin dernier prix en date: le Prix de l’Inventeur Européen. Il est reconnu mondialement pour ses travaux dans le domaine de la vectorisation des médicaments. Pendant son stage postdoctoral, de 1977 à 1983, celui s’intéresse à la technologie des nanoparticules. “Jusque-là, la technologie des nanotechnologies était consacrée à la vaccination. Je me suis intéressé à utiliser celle-ci dans le but de vectoriser des médicaments. J’ai donc commencé à encapsuler des molécules et à utiliser des nanoparticlules ou des nanocapsules pour faire entrer à l’intérieur des cellules des molécules, des médicaments ou éventuellement des colorants qui ne s’y accumulaient pas naturellement”. A l’issue de son stage, celui-ci, très motivé par les premiers résultats décide de poursuive la recherche dans ce domaine. Cependant, “la technique que nous avions développé utilisait un polymère non-biodégradable (du nylon). C’était donc impensable d’envisager cela d’un point de thérapeutique et nous ne pouvions l’injecter par voix intraveineuse au patient”. A partir de là, son objectif est de développer une nanoparticule à partir d’un polymère biodégradable. En 1984, il rejoint l’université Paris-Sud aux côtés de Francis Puyeux et là bas il crée une unité CNRS qu’il dirigera quelques années plus tard. “A l’époque la formulation pharmaceutique était considérée comme purement technologique, comme une sous-discipline de la biochimie, cela a pris du temps avant que celle-ci soit reconnue comme une discipline en tant que telle”.

L’idée disruptive ? En 2013, Patrick Couvreur est récompensé par le Prix de l’Innovateur pour une découverte toute particulière. “Jusque-là, tout le monde encapsule des nanoparticules dans des liposomes* de manière physique” explique le chercheur. Mais cette technique a ses limites: le pouvoir de charge en médicament est très faible, de l’ordre de 1%. Ainsi, pour 100 ml de matériel transporteur, seul 1mg de médicament est contenu. Autrement dit, “soit vous n’atteignez pas des concentrations suffisantes au niveau du site d’actions ( cellules cancéreuses par exemple) soit vous augmentez la dose et êtes confrontés à un obstacle toxicologique”. Seconde limite, lors de l’encapsulation, il y a une partie du médicament qui n’est pas dans le coeur de la nanoparticule mais qui est seulement absorbée à la surface de celle-ci. “Et quand vous allez injecter ce médicament au patient, celui-ci va être immédiatement libéré avant même d’atteindre les cellules malades. Sans compter que cela peut provoquer des effets secondaires” poursuit Patrick. “C’est pourquoi il n’y a pas plus de nanomédicaments sur le marché” souligne-t-il. Face à ces deux verrous technologiques, Patrick Couvreur et son équipe ont voulu augmenter le pouvoir de charge. “nous nous sommes concentrées sur l’encapsulation chimique plutôt physique ”. Cette technique consiste alors à prendre une molécule de transporteur et la coupler chimiquement à une molécule de médicament. “Ainsi, chaque molécule de transporteur porte une molécule de médicament”. Le défi? rechercher un transporteur qui soit capable de former spontanément des nanoparticules au contact de l’eau. “Nous avons eu à ce moment-là l’idée d’utiliser le squalène qui est en fait un lipide naturel biocompatible qu’on a tous dans notre organisme et qui a la particularité d’avoir une conformation moléculaire extrêmement compacte. Ainsi, dès que vous lui liez une mollécule (anti-virale, anti-cancéreuse, anti-infectieuse,etc.) ce bioconjugé forme des nanoparticules au contact de l’eau”. Les essais menés par l’équipe du Dr Couvreur ont ensuite révélé que ces nanoparticules ont un pouvoir de charge en médicament bien plus importantes, de l’ordre de 50% contre 1% jusqu’alors. Outre le fait d’administrer moins de matériel vecteur donc moins de risques toxicologiques, cette découverte permet en outre d’agir sur une zone spécifique. En effet, la liaison chimique entre le médicament et le squalène ne va se rompre que dans les cellules tumorales.

Pourquoi s’y intéresser ? “Pendant longtemps, l’idée a été de faire de la chimie, de découvrir de nouvelles particules et de les synthétiser”. Patrick Couvreur a décidé de rompre ce schéma “arrivé au bout”. Sa conviction: “on peut prendre des vieilles molécules qui ont des inconvénients de biodistribution, de biodisponibilité, de pharmacosynétique dans l'organisme, de manque de sélectivité dans l’action mais dont on connaît les caractéristiques pharmacologiques et toxicologiques”. Selon lui, il faut prendre ces molécules et les associer à des nanovecteurs pour les délivrer de manière beaucoup plus spécifique au niveau de la cible pharmacologique. Cette technique s’applique dans de nombreux domaines, l’imagerie, le traitement des maladies infectieuses des personnes immunodépressives, etc. Toutefois, les recherches du pharmacien se sont beaucoup concentrées sur le traitement du cancer.”Je pense, en effet, que c’est un domaine où il faut développer des thérapeutiques nouvelles. Non pas que les thérapeutiques existantes ne soient pas efficaces mais elles ont des effets  secondaires épouvantables”. Et cela s’explique tout simplement: “lorsque vous administrez un médicament à l’organisme surtout par voie intraveineuse, celui ci va imprégner toutes les cellules de l’organisme aussi bien les tissus sains que les tumoraux. Il faut alors augmenter les doses pour atteindre les concentrations suffisantes dans les tissus tumoraux et très vite les risques de toxicité pour les tissus sains font obstacles”.

L’impact ? La vectorisation des médicaments permet une approche plus efficace, plus ciblée mais aussi moins toxique et offre une meilleure tolérance pour le patient. Il y a aujourd’hui de moins en moins de nouvelles molécules. Nous assistons à “une diminution de l’innovation dans le domaine du médicament” évoque le pharmacien. Ainsi, à l’aide de l’encapsulation chimique, le traitement de pathologies cancéreuses jusque là impossibles à traiter va devenir possible. Comment? En délivrant les médicaments aussi différemment à la cellule, on peut contourner certains mécanismes de résistance. Enfin, de nombreuses applications sont possibles dans le domaine des vaccins, du diagnostic ou encore pour soigner les pathologies infectieuses des personnes immunodéficientes pour lesquelles le mode d’administration classique des antibiotiques ne font plus effet.  

Et à l’avenir ? “Continuer la recherche et développer la technologie avec comme application le cancer du pancréas”.

*vésicule artificielle formée par des bicouches lipidiques concentriques emprisonnant entre elles des compartiments aqueux