Ataluren pour le traitement d’une fibrose kystique à mutation non-sens : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo

Localisation de la CTFR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans un epithelium respiratoire normal (N, image de gauche) et mucoviscidosique avec mutation (F508) à l'état homozygote (DF 508/508, image de droite).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/mucoviscidose

Ataluren a été développé pour restaurer la production de protéine fonctionnelle dans les cas de maladies génétiques causées par des mutations non-sens, cause de fibrose kystique* chez 10% des patients. Cet essai a été conçu pour l’étude de l’efficacité et de la sécurité d’administration d’ataluren chez des patients atteints de fibrose kystique* à mutation non-sens.Pour cet essai de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, des patients ont été recrutés dans 36 centres hospitaliers situés dans 11 pays d’Amérique du Nord et d’Europe. Les patients éligibles, atteints de fibrose kystique* à mutation non-sens (d’âge ≥ 6 ans ; avec différence de potentiel anormale au niveau nasal, taux de chlorure de sodium > 40 mmol/L, volume expiratoire maximum en une seconde [VEMS] ≥ 40% et ≤ 90%) ont été répartis de manière aléatoire par système vocal interactif pour recevoir ataluren per os (10 mg/kg le matin, 10 mg/kg à midi, et 20 mg /kg le soir) ou le placebo correspondant pendant 48 semaines. La randomisation a été réalisée par blocs de quatre et stratifiée selon l' âge, l’utilisation chronique d’antibiotique et le résultat prévisionnel de VEMS exprimé en %. Le critère principal évalué était le changement relatif en VEMS mesuré de la ligne de base (t=0 semaine) observé à la semaine 48 (t=48 semaines) par spiromètre, analysé chez tous les patients. (…).Entre le 8 septembre 2009 et le 30 novembre 2010, 238 patients ont été répartis de manière aléatoire, dont 116 montraient des valeurs de spiromètre éligibles à la ligne de base dans chaque groupe de traitement. Les changements relatifs à partir de la ligne de base en VEMS prévisionnelle exprimée en % n’ont pas montré de différence entre le groupe ataluren et le groupe placebo à la semaine 48 (-2.5% versus -5.5% ; différence : 3.0% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.8 à 6.3] ; p=0.12). Le nombre d’exacerbations pulmonaires n’a pas différé entre les différents groupes de traitement (risque relatif  0.77 [IC 95% 0.57-1.05] ; p=0.0992).Cependant, l’analyse post-hoc des sous-groupes de patients ne prenant pas la tobramycine par inhalation ont montré une différence de 5.7% (IC 95% 1.5-10.1) de changement à par rapport à la ligne de base en VEMS prévisionnelle exprimée en % entre les groupes ataluren et placebo à la semaine 48 (-0.7% [de -4.0 à 2.1] versus -6.4% [de -9.8 à -3.7] ; valeur nominale de p=0.0082), et moins d’exacerbations pulmonaires dans le groupe ataluren (1.42 événements [de 0.9 à 1.9] versus 2.18 événements [1.6 – 2.7] ; risque relatif 0.60 [0.42 – 0.86] ; valeur nominale de p=0.0061). Les profils de sécurité se sont montrés généralement similaires dans les groupes ataluren et placebo, sauf pour ce qui de l’occurrence de taux élevés de concentration en créatinine (c’est-à-dire insuffisance rénale aigue) survenant chez 15 (15%) des 118 patients du groupe ataluren en comparaison de un (<1%) des 120 patients du groupe placebo. Aucun événement indésirable pouvant entraîner la mort ou de décès n’ont été rapportés, ni dans le groupe ataluren, ni dans le groupe placebo.
Bien qu’ataluren n’ait pas amélioré la fonction pulmonaire comme telle dans la population des patients atteints de fibrose kystique* recevant ce traitement, celui-ci pourrait être bénéficiaire aux patients ne prenant pas la tobramycine par inhalation.  Eitan Kerem MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2014*nom donné à la mucoviscidose lorsqu'elle fut décrite pour la première fois (1936)
Financement : PTC Therapeutics, Cystic Fibrosis Foundation, US Food and Drug Administration’s Office of Orphan Products Development, and the National Institute of Health.
Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ