Si l’anomalie chromosomique qui entraîne la trisomie 21 ne constitue qu’1% du génome humain « en plus », cette copie en trop du chromosome 21 parvient à influencer l’expression de tous les autres gènes dans le génome, perturbant finalement l’ensemble de la fonction cellulaire. Cette recherche de l’Unige décrypte ce » déséquilibre du dosage génique » qui perturbe les processus par lesquels l’information stockée dans les gènes est décodée pour agir sur le fonctionnement cellulaire.
Malgré d’importantes recherches, les mécanismes exacts qui provoquent les symptômes associés au syndrome de Down, dont les cardiopathies congénitales et la leucémie myéloïde chronique, restent mystérieux, rappellent les chercheurs de l’Unige. Mais identifier les modifications de l’expression des gènes au sein des cellules trisomiques pour pouvoir ensuite les associer aux symptômes observés chez les patients est un défi, alors que le niveau d’expression des gènes varie naturellement d’une personne à l’autre.
L’équipe de Stylianos Antonarakis a donc travaillé sur le génome de 2 jumeaux monozygotes, possédant donc exactement le même patrimoine génétique, à l’exception d’un troisième chromosome 21, chez l’un des jumeaux (Voir visuel ci-contre). A l’aide de technologies de séquençage à haut débit, les chercheurs ont pu éliminer les variations interindividuelles et identifier les modifications de l’expression génique attribuées exclusivement à la trisomie 21.
Petit chromosome mais effets à l’échelle du génome : Les chercheurs constatent que l’expression des gènes situés sur tous les chromosomes est dérégulée dans les cellules trisomiques, montrant ainsi l’influence de « ce petit chromosome » surnuméraire sur le génome entier des personnes affectées. Chez le jumeau trisomique, les domaines des différents chromosomes sont parfois surexprimés, parfois sous-exprimés, par comparaison avec le jumeau sain. En utilisant de précédentes données de recherches, les chercheurs parviennent alors à corréler cette organisation particulière des chromosomes avec le positionnement de l’ADN dans le noyau des cellules. Ainsi, les domaines surexprimés chez le jumeau trisomique correspondent à des portions d’ADN connues pour interagir préférentiellement avec la périphérie du noyau.
1% de matériel génétique en plus perturbe l’équilibre de l’expression génétique : L’étude est ainsi la première à démontrer que, dans les cellules trisomiques, la position de l’ADN dans le noyau est modifiée, conduisant à une altération du profil d’expression des gènes. Des changements qui n’affectent pas seulement le chromosome 21, mais bien l’ensemble du génome. La présence d’environ 1% de matériel génétique en plus dans les cellules trisomiques modifie ainsi la fonction du génome dans sa globalité et perturbe l’équilibre général d’expression des gènes.
Une étape primordiale dans la compréhension des mécanismes moléculaires expliquant les manifestations de la trisomie 21. Il reste certes à décrypter les mécanismes spécifiques à chaque symptôme mais les chercheurs ont d’ores et déjà pour objectif de trouver comment renverser ce dérèglement et ramener l’expression des gènes à la normale. Une piste applicable à bien d’autres maladies qui, comme la trisomie 21, sont causées par un déséquilibre du génome.
Source: Nature Domains of genome-wide gene expression dysregulation in Down’s syndrome (Visuel ©UNIGE – S. Antonarakis’ lab » caryotype du jumeau atteint de trisomie 21 avec chromosome 21 en 3 exemplaires)
Jeu de briques
Snake
Pacman
Bubble