ESSAIS PRÉCLINIQUES: Mieux caractériser le modèle animal, réduire le taux d'échec sur l'Homme – Nature

80 % des molécules thérapeutiques, testées sur l’animal en phase préclinique, échoueront sur l’Homme en essai de phase I. Un taux d’échec dénoncé dans la revue Nature pour 2 raisons, l’investissement humain, souvent déçu en phase I, de patients prêts à tout pour recouvrer la santé, et l’investissement financier, des centaines de millions de dollars. Conclusion, pour l’auteur, chercheur sur la sclérose latérale amyotrophique (SLA), il s’agit de mieux caractériser les modèles animaux, c’est-à-dire faire en sorte qu’ils soient plus proches de l’Homme dans l’expression de la pathologie pour réduire ce taux d’échec de la phase préclinique à la phase I.

Steve Perrin, chercheur à l’ALS Therapy Development Institute de Cambridge préconise donc de déplacer l’investissement sur cette phase préclinique, afin d’augmenter ses chances d’efficacité chez l’Homme. Sans cet investissement initial, les ressources financières pour les essais cliniques sont gaspillées et des vies sont perdues. Car l’auteur invoque l’investissement humain, dès la phase I, en particulier en cas de maladies progressives, un investissement de plusieurs mois des patients participant à l’essai, exclusif de toute autre option thérapeutique.

Son exemple, la SLA, une maladie neurodégénérative fatale ayant donné lieu ces dix dernières années à une douzaine d’essais de traitements expérimentaux sur l’Homme. Toutes les études précliniques sur l’animal étaient positives, toutes sauf une ont échoué en phase I, avec un succès mitigé, un gain de survie marginal.

Des lignes directrices existent aujourd’hui, celles de cet Institut de Cambridge, des lignes qui devraient réduire le nombre de faux positifs en phase préclinique et limiter ainsi les essais cliniques injustifiés. Elles développent notamment les caractéristiques physiques et biochimiques des modèles animaux nécessaires pour évaluer plus rigoureusement les effets de la molécule sur la maladie humaine ; Ses lignes directrices mettent également en garde contre les différences possibles en termes de symptômes de l’animal à l’homme ; Enfin, elles proposent un modèle mathématique pour faciliter la conception expérimentale.

Limiter le bruit de fond : Les scientifiques qui utilisent des modèles animaux pour la recherche translationnelle doivent donc procéder avec plus de prudence et «  limiter le bruit de fond  », c’est-à-dire, explique l’auteur,

·   Ne pas prendre en compte les animaux non pertinents en respectant bien, comme dans les essais cliniques, les facteurs d’exclusion. En particulier, exclure les animaux dont le décès m’est pas lié à la maladie étudiée,

·   vérifier les différences de résultats (symptômes, effets) en fonction du sexe de l’animal,

·   répartir les animaux d’une même portée sur différents groupes expérimentaux

·   vérifier par test de génotypage l’héritabilité des gènes qui induisent la maladie. Des copies perdues peuvent modifier la sévérité des symptômes ou augmenter l’efficacité de la molécule.

Enfin, la dernière réflexion porte sur le financement de ces phases de caractérisation sur l’animal par les organismes publics et privés, comme un projet à part entière, en soi, permettant d’estimer la tolérance/toxicité, la pharmacocinétique, l’atteinte de la cible ou l’efficacité et le gain de survie. Un investissement nécessaire en temps et en fonds bien au-delà de ce qui est prévu aujourd’hui, avant de «  passer à l’Homme  ».

Source: Nature 27 March 2014 doi:10.1038/507423a Preclinical research: Make mouse studies work (Illustrations@Claire Gallois / Nature)

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