Une thérapie possible contre la maladie d’Alzheimer?

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative* impliquant une dégénérescence progressive et permanente des neurones dans le cerveau. Cette perte neuronale induit plusieurs symptômes, notamment une perte de mémoire progressive et irréversible. A ce jour, aucun traitement thérapeutique de la maladie n’existe pour guérir ou même freiner la maladie, mais une équipe de chercheur vient de mettre au point une stratégie qui pourrait bien fonctionner…

Je sors actuellement d’un examen plutôt bien foutu qui consistait simplement à imaginer un résumé d’une publication scientifique relatant une possible avancée dans la recherche thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer, sujet que j’ai trouvé extrêmement intéressant puisque la stratégie de traitement utilisée dans cette publication me semble tout à fait convenir à ce genre de maladie neurodégénérative mais pourrait aussi être appliquée à bon nombre d’autres maladies. Cet article vous présentera les généralités neurobiologiques de la maladie d’Alzheimer et le principe de la nouvelle thérapie développée par l’équipe de recherche et sera pour tout public, ou du moins, j’essayerais.

1) La maladie d’Alzheimer

Généralités

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative* incurable qui entraine une perte progressive et permanente des neurones et du tissu nerveux dans le cerveau. C’est la cause la plus fréquente de démence* dans l’espèce humaine, et les causes d’apparition de la maladie sont inconnues. L’un des premiers symptômes les plus connus de la maladie est la perte progressive de la mémoire (amnésie) puis s’étend aux aires associatives fronto-temporales* se traduisant par des déficits cognitifs* sévères impliqué dans la confusion, l’agressivité, des troubles de l’humeur et des problèmes de langages.

Le nombre de cas Alzheimer étant en constante augmentation dans la population mondiale (850 000 cas en 2010 et pourrait être multiplié par 2,5 d’ici 2050 d’après certains analystes), un effort très important est fourni par la recherche biomédicale afin de trouver un médicament qui permettrait de stopper voire ralentir le processus neurodégénératif. La principale piste de recherche vise à s’attaquer aux plaques amyloïdes* qui se forment entre les neurones et les agrégats neurofibrillaires* qui se forment dans les neurones, principaux acteurs de la neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer.

Estimation du nombre de malade en 2050.

Causes d’apparition de la maladie

Comme précisé plus haut, les causes de l’apparition de la maladie d’Alzheimer sont majoritairement inconnues. On avance certaines causes environnementales comme la pollution, le tabac ou l’exposition à certains métaux lourds (amiante, mercure…). Une anomalie génétique est retrouvée dans la maladie mais n’est pas systématiquement observable. D’autres facteurs comme la trisomie 21 ou d’autres altérations génétiques sont d’avantages de pistes qui pourraient amener à la maladie.

*Cette blague vous a été présentée par le CDBP (Comité des Blagues Pourries).

Évolution de la maladie

La maladie d’Alzheimer évolue en 4 stades avec une progression caractéristique de troubles cognitifs. Les stades évoluent toujours vers le grade supérieur de la maladie. Ces stades sont : pré-démentiel, léger, modéré et avancé.

Dans le stade pré-démentiel, les symptômes sont souvent confondus avec les processus normaux du vieillissement ou du stress. Ces symptômes sont présents occasionnellement dans la vie quotidienne et sont souvent liés à une perte de mémoire rapide des événements ponctuels et des difficultés à apprendre de nouvelles choses.

Dans le stade léger, les problèmes de mémoire s’intensifient mais restent discrets et trop souvent pris à la légère (donc régulièrement, les symptômes sont passés sous silence par le patient). De plus, ces symptômes d’amnésie sont souvent liés à des troubles de l’aphasie (problème de langage et d’élocution). La coordination motrice peut être partiellement touchée, cependant, les mouvements fins tels que l’écriture ne sont pas affectés.

Dans le stade modéré, les problèmes cognitifs prennent tellement le dessus que la personne atteinte perd complètement son indépendance, ne pouvant réaliser seule des tâches de la vie courante. De plus, les troubles du langage se font de plus en plus souvent car il y a des oublis de mots. Les changements comportementaux et neuropsychiatriques se font de plus en plus présents (agressivité dans certains cas, résistance irrationnelles aux soins…). Certains malades perdent également la notion de leur maladie.

Dans le stade avancé, le malade devient complètement dépendant du personnel du soin. Il perd totalement l’usage de la parole et n’émet plus que quelques mots ou phrases simples. Le patient Alzheimer garde toujours le don d’empathie* qui lui permet de réagir aux émotions de ses proches ou semblables. Le cortex moteur est très affecté impliquant que le malade doit rester alité et ne peut plus se nourrir seul.

Mécanismes pathologiques

La neurodégénérescence des neurones (c’est un pléonasme mais je préfère que vous sachiez de quoi je parle) est un phénomène progressif qui répond à un autre phénomène complexe appelé « Spreading* » ou « propagation« . En effet, comme de nombreuses maladies neurodégénératives, la maladie progresse toujours de la même manière séquentielle, temporelle et spatiale de patient en patient, le long des neurones et des fibres nerveuses.

Le processus de neurodégénérescence est caractérisé par 2 types de lésions chacune causée par une accumulation d’une protéine spécifique de la lésion. Au niveau extra-cellulaire* (donc en dehors des neurones), il y a accumulation de la protéine amyloïde β (béta) responsable de la formation des plaques amyloïdes au contact des neurones, et l’accumulation des protéines τ (tau) hyperphosphorylées* dans le neurone responsables de la formation des neurofibrilles. Ces deux accumulations de ces protéines sont responsables d’un processus de neuro-inflammation* (activation du système inflammatoire intra-cérébral impliquant l’activation microgliale* et astrocytaires* responsables de la production de cytokines* et chémokines*) impliquant la neurodégénérescence des neurones au voisinage de ces plaques et neurofibrilles.

Mécanisme de la neurodégérescence couplée à la neuro-inflammation du système nerveux central. 1&2. Apparition des plaques amyloïdes et neurofibrille 3. J’ai oublié de mettre un 3 dans mon schéma. 4. Production de chémokines et cytokines par le neurone, et production d’antigène qui vont aller recruter les astrocytes et activer la microglie. 5. Activation et recrutement astrocytaire et microglial qui va leur permettre de sécréter encore plus de cytokines et chémokines pro-inflammatoire. 6. L’environnement va amener la neurodégénérescence du neurone.

Les traitements envisagés consistent en la dégradation des plaques amyloïdes ou des neurofibrilles grâce aux développement de médicaments, mais aucune étude n’a jamais prouvé la réduction des symptômes en cas de dégradation de ces plaques ou neurofibrilles, les neurones détruits ne se régénérant pas. Les thérapies visent alors à prévenir l’agrégation de la protéine amyloïde β ou de la protéine tau hyperphosphorylée avant le début de la neurdégénérescence, ce qui implique soit de traiter toutes les personnes agées par prévention, soit de créer un vaccin anti-agrégation protéines amyloïde β et  anti-agrégation de protéines tau. Sauf que pour l’instant, il n’y en a pas. Pourquoi donc, si nous avons déjà la solution?

2) Rôle de la barrière hémato-encéphalique dans les échecs des différents traitements anti-Alzheimer

Généralités

La barrière hémato-encéphalique (ou BHE pour les intimes) est une barrière physiologique entre le cerveau et le système sanguin. Cette barrière permet aux éléments pathogènes*, toxines, hormones qui pourraient être agressifs, de ne pas systématiquement se retrouver dans le cerveau. Ce système très efficace évite tout simplement à un simple rhume de défoncer le système nerveux central qui serait complètement vulnérables aux agressions extérieures sans cette barrière. Cependant, certaines molécules peuvent traverser cette barrière de manière complètement physiologique (le glucose, certains nutriments, l’oxygène par exemple) via certaines protéines transporteurs (des protéines amenant des protéines d’un endroit A à un endroit B).

Anatomie de la barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique est composée de cellules et du système hémo-dynamique (la circulation du sang): les cellules endothéliales, tapissant les vaisseaux sanguins et formant les jonctions serrées (espace de liaison très solides entre 2 cellules endothéliales et rendant imperméable l’espace entre ces cellules). Les astrocytes forment des « pieds » et régulent les échanges entre le sang et le système nerveux central. Une rupture de la BHE est un phénomène dangereux à prendre très au sérieux, certaines pathologies provoquant cette rupture et permettant aux pathogènes d’entrer dans le cerveau.

La BHE est également une barrière aux médicaments

La barrière hémato-encéphalique est tellement efficace que les traitements et médicaments utilisés pour essayer de soigner quelque chose dans le cerveau sont inefficaces, n’arrivant pas à traverser la BHE. C’est une des raisons principales de l’échec des traitements pour les pathologies cérébrales et notamment concernant la maladie d’Alzheimer. Sauf si une nouvelle thérapie permet à la fois de traverser la barrière hémato-encéphalique et de dégrader les plaques formées de la protéine amyloïde β. C’est ce que l’article scientifique propose et développe et dont je vais vous en expliquer les grandes lignes, après cette longue mais pourtant brève introduction sur la maladie d’Alzheimer et la BHE.

3) L’article scientifique

Titre, auteurs, revue et année

« Disaggregation of amyloid plaque in brain of Alzheimer’s disease transgenic mice with daily subcutaneous administration of a tetravalent bispecific antibody that targets the Transferrin receptor and the abeta amyloid peptide ».

« Dégradation de la plaque amyloïde dans la maladie d’Alzheimer chez la souris transgénique avec des injections sous cutanées quotidiennes d’un anticorps tétravalent double spécifique ciblant le récepteur à la transferrine et le peptide béta amyloïde. »

Revue : Molecular Pharmaceutics

Auteurs : Rachita K. Sumbria, Eric Ka-Wai Hui, Jeff Zhiqiang Lu, Ruben J. Boado et William M. Pardridge.

Année : 2013

Résumé de l’article

Sous ce titre à faire froid dans le dos, ce cache une superbe invention scientifique : l’anticorps tétravalent double spécifique* permet à la fois de traverser cette BHE et de dégrader la plaque amyloïde responsable de la neurodégénesrence dans le cerveau.

Cet anticorps est composé de 3 parties distinctes : une partie de reconnaissance au récepteur à la transferrine* présent sur la BHE, permettant à l’anticorps de traverser la BHE, une partie de reconnaissance à la protéine amyloïde β responsable de sa dégradation et une partie permettant de lier les deux autres parties. L’injection de cet anticorps en sous-cutané (c’est à dire entre la peau et le muscle) permet de diminuer de plus de 60% du nombre de plaques amyloïde dans le cerveau, montrant l’efficacité de l’anticorps pour traverser la BHE et dégrader la plaque amyloïde, sans effets secondaires visibles.

Méthodes / protocoles utilisés

Production de l’anticorps tétravalent double spécifique puis injection sous-cutanée de l’anticorps dans un groupe de 7 souris pendant 12 semaines. Après 12 semaines de traitements quotidiens, les souris sont euthanasiées et le cerveau est prélevé pour les analyses.

Les analyses sont réalisées sur le cerveau grâce à la microscopie par fluorescence* (un procédé d’imagerie cellulaire qui sera détaillé dans un article à part), où des sondes fluorescentes sont dirigées sur des anticorps anti-peptide amyloïde β injectés préalablement. Les peptides amyloïdes β sont alors quantifiés et le niveau d’hémorragie intracérébrale mesuré (qui pourrait être dû à la dégradation des plaques amyloïdes et donc un mauvais résultat pour le traitement).  

Les images fournies au microscope fluorescent sont de toute beauté!

Enfin, un dosage ELISA* (procédé expliqué dans un autre article) permettra d’analyser le niveau de concentration de l’anticorps tétravalent dans le sang des souris, afin de savoir en quelle quantité l’anticorps n’a pas agit.

Résultats

D’après les résultats immunohistochimiques* (de la microscopie fluorescente), le taux de plaque amyloïde a été diminué d’environ 60% dans tous les cerveaux des souris après injection quotidienne de l’anticorps tétravalent et n’augmente pas la concentration en peptide amyloïde β* dans le sang (la forme soluble étant la plus agressive). De plus l’injection ne provoque pas de micro-hémorragie dans le cerveau et un faible niveau d’anticorps dans le sang des souris est retrouvé.

Conclusion

La nouvelle thérapie à base d’anticorps tétravalent double spécifique est un traitement prometteur puisqu’il peut traverser la BHE et agir directement sur les plaques amyloïdes β. De plus, ce traitement semble sans effets secondaires malgré une injection répétée à dose sensiblement grandes (pas d’hémorragie intracérébrale, pas d’augmentation de la forme soluble de la protéine amyloïde β dans le sang et élimination rapide de l’anticorps de l’organisme). Cette nouvelle thérapie pourrait donc devenir une thérapie viable contre la maladie d’Alzheimer, pour au moins freiner la maladie. Des analyses supplémentaires ainsi que des tests cliniques chez l’Homme seront nécessaires afin de connaitre la véritable efficacité de cet anticorps.

Critiques

Comme je l’expliquais plus haut, cet anticorps et ces résultats n’ont été retrouvé que chez la souris et n’ont pas encore été testé chez l’Homme, et l’on sait déjà que l’on pourrait retrouver des résultats différents entre nos 2 espèces (même si l’on retrouve généralement les mêmes résultats). De plus, comme je l’ai expliqué plus haut également, les neurones qui ont dégénéré ne pourront jamais être récupéré, alors que la maladie d’Alzheimer n’est décelable que lorsque les symptômes commencent à être visibles (c’est à dire la perte progressive du langage, des fonctions cognitives et motrices) donc lorsque le processus de neudégénérescence est déjà bien entamé. Ce qui impliquerait l’utilisation de cette thérapie en préventif. Cependant, cette critique est à relativiser, puisque d’après les analystes, 3 millions de personnes seront atteinte de la maladie d’Alzheimer d’ici 2050… alors quitte à fabriquer un vaccin… pourvu que ça ne soit pas en injection quotidienne.

Lexique :

*Maladie neurodégénérative : maladie affectant le fonctionnement du cerveau ou plus généralement du système nerveux de façon progressive au cours de leur évolution. Ces maladies provoquent généralement une détérioration du fonctionnement des cellules nerveuses, en particulier les neurones, pouvant conduire à leur mort cellulaire. La conséquence pour le malade est une altération progressive et souvent irréversible des fonctions nerveuses.

*Démence : La démence est une sérieuse perte ou réduction des capacités cognitives suffisamment importante pour retentir sur la vie d’un individu et entraîner une perte d’autonomie. Les fonctions cérébrales particulièrement atteintes peuvent être la mémoire, l’attention, et le langage. Elle peut être temporaire, suite à une lésion cérébrale majeure ou à un déclin psychologique à long-terme.

*Aires associatives fronto-temporales : Les aires associatives désignent les régions du cerveau impliquées dans des opérations complexes de traitement de l’information. Elles sont par exemple impliquées dans les processus cognitifs complexes liés à l’intégration multisensorielle qui permet, par exemple, d’associer un signal visuel et un signal auditif ; la mémoire ; le langage ; la planification.

*Déficit cognitif : Un trouble cognitif désigne un trouble mental qui affecte plus particulièrement et principalement la mémoire, incluant la perception et la résolution de problèmes.

*Neurone : Un neurone, ou cellule nerveuse, est une cellule excitable constituant l’unité fonctionnelle de base du système nerveux. Les neurones assurent la transmission d’un signal bioélectrique appelé influx nerveux. Ils sont 10 à 50 fois moins nombreux que les cellules gliales, seconds composants du tissu nerveux assurant plusieurs fonctions dont le soutien et la nutrition des neurones. Les neurones ont deux propriétés physiologiques : l’excitabilité, c’est-à-dire la capacité de répondre aux stimulations et de convertir celles-ci en impulsions nerveuses, et la conductivité, c’est-à-dire la capacité de transmettre les impulsions.

*Neurofibrilles : Fibre très fine, présente en très grand nombre dans le cytoplasme de la cellule nerveuse, le cylindraxe et les dendrites, et qui est un élément de soutien de la cellule nerveuse. L’hyperphosphorylation de la protéine tau (principal constituant des neurofibrilles) provoque leur dégradation et l’affaissement de la cellule (le neurone) sur elle même.

Ca c’était trop compliqué pour que je vous le fasse à la main!!

*Hyperphosphorylation : l’hyperphosphorylation est un mécanisme pathologique qui ajoute des groupements phosphates sur la protéine tau dans cet exemple. Cette hyperphosphorylation provoque la dégradation de la neurofibrille.

*Plaques amyloïdes : les plaques amyloïdes sont formées par l’agréation de la protéine amoyloïde β au niveau de l’espace extra-cellulaire du neurone.

*Extra-cellulaire :  espace entre 2 cellules constitué de protéines et de oligoéléments.

*Spreading : effet de transmission d’une protéine pathologique de cellules en cellules (de neurone en neurone).

*Empathie : processus cognitif permettant à quelqu’un de ressentir les émotions de quelqu’un d’autre par ce qu’elle exprime et laisse apparaitre.

*Neuro-inflammation : processus pathologique incluant l’activation microgliale et le recrutement astrocytaire, permettant la sécrétion de chémokines et de cytokines pro-inflammatoires, entrainant une cascade d’activation du système immunitaire (et donc la transformation des microglies en macrophages), permettant la destruction des cellules nerveuses.

*Cellules gliales : les cellules gliales sont les autres cellules constituants le système nerveux. Elles comprennent les astrocytes (permettant l’architecture et la nutrition du système nerveux central), les microglies (responsable de la surveillance immunitaire et de la réponse inflammatoire) et les oligodendrocytes, responsables de la myélinisation des neurones.

*Astrocyte : cellule gliale participant à l’architecture neuronale, à la nutrition du système nerveux central (notamment en distribuant l’oxygène et le glucose) et à participer à la modulation de la transmission synaptique.

*Microglie : cellule gliale participant à la surveillance immunitaire et capable de s’activer afin d’entrainer un processus neuro-inflammatoire (physiologique ou pathologique). Les microglies sont la principale cause de neurodégénérescence dans les maladies, comme dans la maladie d’Alzheimer, puisqu’elles sont activées par les protéines tau et les plaques amyloïdes.

*Cytokines et chémokines : molécules inflammatoires entrainant l’activation du système immunitaire inné et acquis (via les lymphocytes B et T). Attention, les lymphocytes B ne sont jamais retrouvés dans le système nerveux.

*Pathogènes, antigènes et anticorps : protéines de surface membranaire des cellules pouvant être reconnues par d’autres protéines qui se fixeraient dessus. Les antigènes sont présentés par les pathogènes et sont reconnus par les anticorps. Ce procédé biologique est  très utilisé en imagerie, où l’antigène reconnu par un anticorps peut être lui même reconnu par une sonde fluorescence mettant en évidence la présence de l’antigène.

*Cellules endothéliales : cellule tapissant les vaisseaux sanguins liées entre-elles par les jonctions serrées imperméables à certaines molécules et cellules.

*Barrière hémato-encéphalique : barrière physiologique permettant la protection du système nerveux central des agressions extérieures (toxines, antigènes, hormones, etc) retrouvées parfois dans le sang.

*Pied astrocytaire : prolongement de la cellule astrocytaire permettant de faire la liaison entre la BHE et les neurones, en forme de « pied ».

*Transferrine : récepteur trans-membranaire de type transporteur, permettant de faire passer des molécules des vaisseaux sanguins dans le système nerveux central, au travers de la BHE.

*Anticorps tétravalent double spécifique : anticorps avec 4 extrémités capable de reconnaitre 2 antigènes différents.

*Microscopie à fluorescence : technique de microscopie permettant de mettre en couleur fluorescente des cibles d’intérêts et de les observer au microscope.

*Dosage ELISA : Cette méthode est principalement utilisée en immunologie pour détecter la présence d’un anticorps ou d’un antigène dans un échantillon.

*Immunohistochimie : technique de préparation de l’échantillon permettant d’utiliser la microscopie à fluorescence.

*Forme soluble et forme fibrillaire du peptide amyloïde β : la forme fibrillaire est une forme retrouvée diluée dans le sang, alors que la forme fibrillaire est une forme qui se dépose au contact des neurones.

Sources : Wikipedia