Doxycycline dans la maladie de Creutzfeldt-Jacob : étude randomisée de phase 2, en double aveugle et contrôlée par placebo

Maladie de Creutzfeldt-Jacob iatrogénique traitée par hormone de croissance, présence de plaques amyloïdes dans le cerveau révélée par coloration Bodian.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/maladies-a-prions-encephalopathies-subaigues-spongiformes-transmissibles

La maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ) est une encéphalopathie à prions incurable et fatale. De précédentes études ont montré que la doxycycline est efficace sur des modèles in vitro et in vivo de la maladie ; ainsi, des patients atteints de MCJ, placés sous traitement compassionnel à base de doxycycline, ont vu leur temps de survie augmenter, en comparaison l’historique de survie des populations précédemment suivies. Nous avons donc réalisé cette étude randomisée, en double aveugle, d’administration de doxycycline versus placebo.
Pour cette étude franco-italienne, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus montrant un diagnostic de MCJ probable ou définie ou d’une forme génétique de MCJ, en provenance de centres de références basés en Italie ou du Centre National de Référence (France). Les patients ont été placés de manière aléatoire (ratio 1:1) dans le groupe recevant la doxycycline (100 mg par jour) oule placebo ; sous condition d’essai en double aveugle depuis le jour de randomisation jusqu’à la mort. La randomisation centralisée a été effectuée indépendamment du recrutement ou de l’évaluation des patients à l’aide d’une méthode de minimisation en Italie, et par simple randomisation en France. Les participants, les personnels soignants, ainsi que les cliniciens n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’efficacité était le temps de survie à partir de la randomisation. Les analyses intermédiaires ont été planifiées de manière à détecter un effet significatif du traitement, aussi précocément que possible.  (…).
Du 12 avril 2007 au 19 août 2010 en Italie, et du 30 janvier 2009 au 10 janvier 2012 en France, 121 patients atteints de MCJ ont été recrutés dans cette étude ; 62 d’entre eux ont été intégrés de manière aléatoire dans le groupe recevant le médicament à l’étude, et 59 dans le groupe recevant le placebo. La première analyse intermédiaire a montré une absence de supériorité de la doxocycline en comparaison du placebo, l’essai a donc été interrompu car évalué comme vain. Les analyses d’efficacité n’ont pas montré de différence significative entre les patients recevant la doxycycline et les patients recevant le placebo, au regard des temps de survie observés (Hazard Ratio [HR], Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.8 - 1.7, p=0.50). Les évènements indésirables graves relevés ont été jugés non reliés au traitement à l’étude, alors qu’une relation entre médicament à l’étude et cinq évènements indésirables communs a été considérée comme probable ou possible chez cinq patients dans chaque groupe (médicament à l’étude et placebo).
La doxycycline administrée à une dose de 100 mg par jour a bien été tolérée, mais n’a pas eu d’effet significatif sur le cours de la MCJ chez les patients de la présente étude. Ces résultats se montrent en désaccord avec les résultats précédemment obtenus dans de précédentes études observationnelles. Notre expérience pourrait toutefois se montrer utile dans la conception d’essais multinationaux contrôlés de grande ampleur sur des molécules à potentiel anti-prion dans le cadre de cette maladie rare. Stéphane Haïk MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2014
Financement : Agenzia Italiana Farmaco, Ministère de la Santé (Italie), AIEnP, et Ministère de la Santé (France)
Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ