TRISOMIE 21: Vers une chromosome-thérapie? – Nature

Faire taire le chromosome de trop, responsable du syndrome de Down ou trisomie 21, c’est le pari de ces chercheurs de l’University of Massachusetts Medical School qui apportent ici in vitro, avec leur recherche publiée dans la revue Nature, la première preuve du concept. Ces progrès, au-delà d’améliorer la compréhension scientifique de la biologie fondamentale qui sous-tend la maladie, pourraient un jour contribuer à identifier des cibles thérapeutiques pour de futurs traitements des maladies chromosomiques.

Ces scientifiques parviennent à supprimer (voir vidéo ci-contre), dans des cultures cellulaires de cellules souches dérivées de patients, le défaut génétique responsable du syndrome de Down. Leur prochaine étape sera de valider si leur technique peut corriger le même défaut chez des souris modèles du syndrome de Down.

La trisomie 21 liée à la présence de 3 (et non 2) copies du chromosome 21 entraîne des troubles très sévères et multiples, rappellent les auteurs, comme des déficits cognitifs, une maladie d’Alzheimer précoce, un risque accru de leucémie infantile, de malformations cardiaques ainsi que des dysfonctionnements des systèmes immunitaire et endocrinien. Mais la correction génétique d’un chromosome entier dans les cellules trisomiques, qui implique des centaines de gènes, n’a jamais, jusque-là été possible, même sur des cultures cellulaires. L’auteur principal, le Pr Jeanne B. Laurent, professeur de biologie à l’Université du Massachusetts parle déjà de l’espoir d’une future «  chromosome-thérapie  ».

Le gène XIST réduit au silence le chromosome de trop : Les chercheurs ont travaillé sur la capacité du gène de l’ARN appelé XIST, situé sur le chromosome X et dont la fonction naturelle est justement de désactiver l’un des deux chromosomes X chez les cellules de mammifères femelles. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’effet pourrait être reproduit sur le chromosome 21 supplémentaire dans les cellules trisomiques et ont donc inséré le gène XIST sur un chromosome 21 de cellules souches pluripotentes induites dérivées de cellules fibroblastes prélevées sur un patient atteint de trisomie 21. Ils montrent que cette insertion du gène XIST a bien réprimé efficacement les gènes exprimés à travers le chromosome supplémentaire, entrainé le retour des taux d’expression des gènes à des niveaux proches de la normale et «  contraint le chromosome à se taire  ».

Un outil puissant pour identifier et étudier les effets de la surexpression du chromosome 21 : Cette découverte ouvre de nombreuses voies aux scientifiques et pour étudier le syndrome de Down, identifier les pathologies cellulaires sous-jacentes et les voies de signalisation responsables. Ainsi, en contrôlant l’expression du gène XIST, l’équipe est déjà en mesure de comparer des cultures cellulaires avec ou sans syndrome, d’identifier, déjà, des défauts dans la prolifération cellulaire et la différenciation des cellules neurales.

Cette approche apparaît comme un grand pas vers de nouvelles thérapies pour les maladies chromosomiques comme le syndrome de Down, avec, à terme le développement de véritables thérapies des chromosomes.

Source: Nature online 17 July 2013 doi:10.1038/nature12394 Translating dosage compensation to trisomy 21

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