Des J'avos sont apparus en Chine dans la grande ville de Lanshiang. Appelé pour intervenir, le BSAA y envoie une équipe à nouveau commandée par Chris, retrouvé sombré dans l'alcool et sans souvenirs des événements d'Edonie. Au même moment, après six mois de détention, Sherry et Jake réussissent à s'évader du centre de recherche chinois dans lequel ils étaient emprisonnés, possédant tous deux d'incroyables pouvoirs surnaturels - elle en raison des expériences de son père, lui bénéficiant de la même immunité au virus que son géniteur qu'il n'a jamais connu, un certain Albert Wesker. Sherry reprend sa mission là où elle l'avait interrompue, et décide de ramener son partenaire d'infortune à son employeur, alors présent à Lanshiang. Et si Ada arrive en ville sans encombre, Léon et Helena voient leur avion qui les y emmène infecté à son tour et ne sortent que de peu indemnes du crash qui fini par se produire.
La mémoire revient à Chris dès ses premiers tirs contre les monstres dans les rues de la cité asiatique, et une effroyable soif de vengeance s'empare de lui avec un seul objectif: faire payer Ada (ou plutôt son clone, Clara, mais il ne le sait pas encore) pour ses crimes. Après une nouvelle décimation de son groupe causée par la fausse Ada et une longue course-poursuite, il parvient à la tenir en joue avant d'être interrompu par Léon qui refuse d'assister à une exécution pure et simple; un moment d'hésitation entre les deux hommes permettant à Clara d'échapper à leur vigilance et de fuir dans un navire du groupe terroriste amarré au large de la ville. Chris et Piers repartent à sa poursuite tandis que Léon et Helena se lancent après Simmons. Lors d'une brève rencontre, Sherry donne à Léon un échantillon du sang de Jake - antivirus au virus C - avant de comprendre que son patron est bel et bien le responsable des horreurs en cours; et qu'il compte répandre l'épidémie en d'autres régions du globe. Attaqués à nouveau par l'indomptable Ustanak, le duo Jake/Sherry se fait encore une fois prisonnier des J'avos à la solde de Simmons, et emmené dans une base sous-marine de Néo-Umbrella.
Trahi par Clara qui l'infecte à son tour par le puissant virus, Simmons se transforme en un terrible monstre que Léon et Helena vont combattre sans relâche, aidés par Ada aux commandes d'un hélico. Cette dernière quitte l'affrontement avant son terme et n'a alors qu'une idée en tête: faire taire son clone démoniaque. Clara est finalement tuée à bord du bateau de Néo-Umbrella, puis ramenée à la vie en tant qu'entité faisant corps avec le navire, avant d'être définitivement détruite par la vraie Ada. Mais avant de passer l'arme à gauche, elle eu le temps de lancer sur Lanshiang une batterie de missiles transformant ainsi une grande partie de la population en zombies. Alors qu'il se croyait sorti d'affaire, le binôme Léon/Helena qui se trouve encore sur place doit continuer à se battre pour survivre à ce nouvel enfer. Ada les y rejoint, partie vérifier que Simmons avait bel et bien péri; ce qui n'était pas tout à fait exact. Un ultime combat entre Léon, Ada et Simmons finit par mettre fin aux ambitions - et à ce qu'il restait de vie - de ce dernier.
Chris et Piers ont de leur côté une dernière mission: secourir les deux personnes retenues prisonnières de la base sous-marine. Tous les quatre y affrontent une menace pire que ce qu'ils ont connu jusqu'alors, une gigantesque ABO qui peut à elle seule changer le cours de l'humanité. Séparés en deux groupes, les deux membres du BSAA mettent à profit leurs aptitudes militaires pour en venir à bout - au prix du sacrifice de Piers - tandis que Jake (désormais doté d'une force surhumaine, comme son père) et Sherry se défont enfin d'Ustanak, leur impitoyable némésis. Au sortir de ces dures épreuves, Chris continue son travail au BSAA (la fin de Néo-Umbrella ne signifiant pas l'arrêt du bio-terrorisme), Sherry, Léon et Helena (réhabilités) restent agents gouvernementaux, alors que Jake s'isole en raison de son nouveau statut corporel. Quant à Ada...