Expression et fonction de glycoprotéine P chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal : étude cas – témoins

Epilepsie. Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2011/10/13/13851-epilepsie-resultats-interessants-chirurgie

Les études menées sur des modèles animaux (rongeurs de laboratoire) d’épilepsie suggèrent que les transporteurs d’efflux polychimiothérapeutiques au niveau de la barrière hémato-encéphalique, comme la glycoprotéine P, pourraient contribuer au développement de la pharmacorésistance en réduisant les concentrations en médicaments antiépileptiques au niveau des sites cibles. Nous avons étudié l’activité glycoprotéine P in vivo chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal.
Nous avons sélectionné 16 patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante du lobe temporal montrant des crises d’épilepsie malgré les traitements administrés (au moins deux médicaments antiépileptiques différents), 8 patients sous médicament antiépileptique et exempts de crises d’épilepsie pendant l’année suivant trois années ou plus d’épilepsie active du lobe temporal, et 17 contrôles sains. Tous les participants ont subi un examen TEP à l’aide du substrat glycoprotéine P (R)-[¹¹C] verapamil. Les patients pharmacorésistants et les contrôles sains ont ensuite été perfusés pendant 30 minutes avec l’inhibiteur de la glycoprotéine P tariquidar suivi par un autre examen TEP au (R)-[¹¹C] verapamil  60 minutes plus tard. Les patients exempts de crises d’épilepsie ont subi alors un nouvel examen TEP, sans perfusion préalable au tariquidar. Nous avons calculé la constante K₁(mL/min/cm³) du transport à la barrière hémato-encéphalique  du (R)-[¹¹C] verapamil par la mesure des voxels. Une constante K₁ faible à la ligne de base,  de même qu’une constante K₁ en croissance réduite après tariquidar correspond à une activité glycoprotéine P élevée.
Entre octobre 2008 et novembre 2011, nous avons effectué les études au (R)-[¹¹C] verapamil chez 14 patients pharmacorésistants, 8 patients exempts de crises, et 13 contrôles sains. L’analyse basée sur la mesure des voxels a révélé que les patients pharmacorésistants montraient une constante K₁ plus faible à la ligne de base, correspondant à une activité glycoprotéine P plus élevée à la ligne de base que chez les patients exempts de crises au niveau de l’amygdale ipsilatérale (0,031 versus 0,036 mL/min/cm³ ; p=0,014), du parahippocampe bilatéral (0,032 versus 0,037 ; p<0,0001), du gyrus fusiforme (0,036 versus 0,041 ; p<0,0001), du gyrus temporal inférieur (0,035 versus 0,041 ; p<0,0001), et du gyrus temporal moyen (0,038 versus 0,044 ; p<0,0001). Des niveaux plus élevés d’activité glycoprotéine P étaient associés à une fréquence plus élevées de crises au niveau de la substance grise observée sur le cerveau entier (p=0,016) et au niveau de l’hippocampe (p=0,029).  Chez les contrôles sains, nous avons noté une augmentation de 56,8% de la constante K₁ après 2 mg/kg de tariquidar au niveau du cerveau entier, et de 57,9% pour une perfusion à raison de 3 mg/kg ; chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal pharmacorésistante. Simultanément, la constante K₁ n’a montré, au niveau du cerveau entier, qu’une augmentation de 21,9% pour une perfusion à raison de 2 mg/kg et de 42,6% pour une perfusion à raison de 3 mg/kg. Cette différence de réponse au tariquidar était plus prononcée au niveau de l’hippocampe sclérotique (augmentation moyenne de 24,5% chez les patients versus 65% chez les contrôles sains, p<0,0001).
Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle il existe un lien entre une hyperactivité glycoprotéine P dans certaines régions du cerveau et une pharmacorésistance dans l’épilepsie du lobe temporal. Si cette relation se confirme, et que la glycoprotéine P peut être identifiée comme contributrice à une pharmacorésistance ; empêcher l’hyperactivité de la glycoprotéine P pourrait être pris en considération comme traitement potentiel. Marianne Feldmann MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 18 June 2013
Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ