ALZHEIMER, PARKINSON: Décryptage majeur d'une enzyme responsable et de son inhibiteur – Nature

C’est une avancée majeure réalisée par cette équipe internationale qui met à jour la structure d’une enzyme, KMO, connue pour son implication dans le développement de maladies neurologiques comme les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou encore d’Huntington. En reconstituant ainsi sa cartographie, les chercheurs ouvrent l’espoir de pouvoir inhiber l’activité de KMO dans le cerveau, avec de nouveaux agents, mais ce qui suppose de pouvoir «  passer  » la barrière hémato-encéphalique.

Car si des composés ont déjà été développés pour bloquer les effets toxiques de l’enzyme KMO (kynurénine 3-monooxygénase), ces agents sont «  trop grands  » pour entrer dans le cerveau. Ces chercheurs de l’Université de Leicester, Manchester et d’autres instituts de recherche dont en France (CNRS),  Portugal et Allemagne, souhaitaient pouvoir franchir, avec de nouveaux composés, la barrière hémato-encéphalique qui empêche les agents nuisibles, tels que les bactéries, de pénétrer dans le liquide céphalo-rachidien. Pour y parvenir, ils ont cherché à comprendre la structure et le processus d’inhibition de KMO. Les chercheurs ont donc produit plusieurs versions de l’enzyme KMO pour déterminer sa structure moléculaire et sa liaison avec UPF 648, un composé inhibiteur de KMO, déjà développé mais «  trop gros pour passer  ». Ils sont enfin parvenus à cristalliser KMO seul et en liaison avec UPF 648. Ces structures cristallines maintenant générées, les chercheurs espèrent être en mesure d’identifier des composés connus ayant les mêmes structures moléculaires mais pouvant franchir la barrière hémato-encéphalique.

Si la découverte des structures cristallines de KMO et d’un de ses inhibiteurs déjà connu est une percée majeure, cette recherche reste, précisent les auteurs, à un stade très précoce et encore très en amont du développement de nouveaux traitements pour ces maladies neurologiques. Cependant, pour tous les scientifiques qui étudient les maladies neurodégénératives, c’est un développement passionnant qui va permettre de passer au crible des bases entières de composés chimiques avec l’objectif d’identifier qui puissent passer la barrière hémato-encéphalique, se lier avec KMO et l’inhiber.

Source: Nature doi:10.1038/nature12039 online April 10 2013 Structural basis of kynurenine 3-monooxygenase inhibition