Oligonucléotide antisens contre SOD-1 administré par voie intraspinale chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique SOD-1 : une étude randomisée de phase 1/première étude chez l’humain

Imagerie par résonance magnétique cérébrale, imagerie du tenseur de diffusion, analyse voxel par voxel à partir d'un groupe de patients SLA (Sclérose Latérale Amyotrophique) comparés à un groupe de sujets témoin. Cette étude montre que les anomalies radiologiques dans la SLA ne sont pas limitées au système moteur primaire. In La Presse Médicale Volume 38, Issue 12, December 2009, Pages 1843 - 1851
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S075549820900164X

Les mutations du gène SOD-1 sont la cause de 13% des scléroses amyotrophiques latérales familiales. Sur le modèle de rongeur SOD-1 Gly93Ala de sclérose amyotrophique latérale (SLA), l’oligonucléotide antisens ISIS 333611 administré au niveau du liquide céphalo-rachidien a provoqué une diminution des concentrations en ARN messager (ARNm) et protéine SOD-1 dans les tissus  de la moëlle épinière, et a permis une prolongation de la survie. Notre but était d’étudier la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de ISIS 333611 après administration intraspinale chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique familiale SOD-1.
Dans cette étude randomisée de phase 1, contrôlée par placebo ; nous avons administré ISIS 333611 par voie intraspinale à l’aide d’une pompe externe sur 11,5 h à des doses croissantes (0,15 mg, 0,5 mg, 1,5 mg, 3,00 mg) chez quatre cohortes de huit patients atteints de sclérose latérale amyotrophique SOD-1 positive (six patients recevant ISIS 333611, deux patients recevant le placebo dans chaque cohorte). Nous avons effectué la randomisation à l’aide d’un système basé sur l’internet, répartissant les patients en blocs de quatre. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Les patients avaient autorisation d’être réengagés dans des cohortes ultérieures. Notre objectif principal était d’étudier la sécurité et la tolérance de ISIS 333611. Les évaluations ont été effectuées pendant la perfusion et se sont poursuivies pendant 28 jours après la perfusion. (…)
Sept des huit (88%) patients du groupe placebo versus 20 sur 24 (83%) du groupe ISIS 333611 ont montré des évènements indésirables. Les évènements  les plus fréquents étaient syndrome de stress post ponction lombaire (3/8 [38%] versus 8/24 [33%]), mal de dos (4/8 [50%] versus 4/24 [17%]), et nausée (0/8 [0%] versus 3/24 [13%]). Nous n’avons enregistré aucun effet toxique imposant une limitation de dose de ISIS 333611 à administrer, ou de problème de sécurité et de tolérance liés à ISIS 333611. Aucun évènement indésirable grave n’a été relevé chez les patients recevant ISIS 333611. Le réengagement et la participation à une nouvelle série de traitement ont également été bien tolérés.
Cette étude est la première étude clinique d’administration intraspinale d’oligonucléotide antisens. ISIS 333611 a été bien toléré lorsqu’administré par voie intraspinale. Les oligonuclétodides antisens administrés au niveau du système nerveux central (SNC) semble être un traitement envisageable pour les troubles neurologiques. Dr Timothy M Miller MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 29 March 2013
Financement : The ALS Association, Muscular Dystrophy Association, Isis Pharmaceuticals
Source : The  Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ