TRISOMIE 21: Découverte d'une protéine cible pour restaurer les fonctions cognitives – Nature Medicine

Ce 3è chromosome à la 21è paire, responsable de la trisomie 21, vient d’être associé à de faibles niveaux d’une protéine dans le cerveau, la protéine tri nexine 27 (SNX27) par ces chercheurs du Sanford-Burnham Medical Research Institute (La Jolla). Cette découverte, présentée dans l’édition du 24 mars de la revue Nature Medicine ouvre un nouvel espoir : Restaurer la protéine identifiée, par thérapie génique par exemple, pourrait bien restaurer aussi les fonctions cognitives. Du moins, c’est ce que ces chercheurs montrent chez la souris.

La trisomie 21, ou syndrome de Down, est causée par la présence d’un 3e chromosome à la 21e paire de chromosomes. Généralement pas héréditaire, la trisomie 21 touche environ 1 bébé sur 770 à la naissance, un risque qui augmente avec l’âge maternel.

Des chercheurs de du Burnham-Sanford ont recherché les effets du chromosome supplémentaire caractéristique de la trisomie 21 sur le développement cérébral. Ils montrent que la copie supplémentaire du chromosome 21 produit moins de protéines SNX27, ce qui perturbe le fonctionnement du cerveau. Et lorsque le cerveau est déficient en protéine SNX27, les neurones sont moins longs et incomplets (voir visuels ci-contre). Car dans le cerveau, SNX27 est nécessaire à l’entretien de certains récepteurs à la surface des cellules, nécessaires au bon fonctionnement des neurones.

Sans SNX27, le fonctionnement du cerveau est perturbé (Visuel du bas) explique le Pr

Xu Huaxi, auteur principal de l’étude. «  Dans le syndrome de Down, le manque de SNX27 est au moins partiellement responsable des anomalies du développement et des déficits cognitifs  ». Lorsque son équipe travaille sur des souris privées de SNX27, elle constate bien quelques défauts majeurs dans l’apprentissage et la mémoire et, sur le processus sous-jacent, comprend que SNX27 contribue à protéger les récepteurs du glutamate sur la surface cellulaire des neurones. Or les neurones ont besoin de ces récepteurs du glutamate pour fonctionner correctement. Privées de SNX27, ces souris ont moins de récepteurs du glutamate actifs, ce qui altère leur l’apprentissage et leur mémoire. Par ailleurs, ces souris montrent les mêmes symptômes que ceux constatés chez l’Homme, avec la trisomie 21.

Mais quelle relation entre faibles niveaux de SNX27 et trisomie 21 ? Les chercheurs ont pensé que des microARNs ou petits morceaux de matériel génétique qui ne codent pas pour des protéines, pouvaient être responsables en influant sur la production d’un gène codant. Il s’avère que le chromosome 21 code un microARN appelé miR-155 et que dans les cerveaux humains atteints de syndrome de Down, l’augmentation des niveaux de miR-155 est en corrélation presque parfaite avec la diminution de SNX27. L’équipe conclut qu’en raison de cette copie supplémentaire du chromosome 21, les cerveaux des personnes atteintes de syndrome de Down produisent plus de miR-155, qui diminue à son tour les niveaux de SNX27, ce qui diminue les récepteurs du glutamate et finit par affecter les mécanismes d’apprentissage et de mémorisation.

Restaurer SNX27 améliore les fonctions cognitives et le comportement de souris trisomiques : Les chercheurs se sont naturellement demandé s’il s’agissait donc simplement de rétablir les niveaux de miR-155 ou de SNX27 et, à l’aide d’un virus non infectieux ont réintroduit SNX27 dans le cerveau de souris trisomiques. Ils montrent ainsi que la restauration de SNX27 chez des souris trisomiques améliore leurs fonctions cognitives et leur comportement : « Tout revient à la normale après ce traitement par SNX27  », s’étonnent même les chercheurs qui constatent le retour des récepteurs du glutamate puis la réhabilitation de la mémoire. Thérapie génique ou développement de petites molécules qui pourraient permettre d’augmenter la production ou les niveaux de SNX27 sont donc désormais, à l’ordre du jour.

Source: Nature Medicine 2013; DOI: 10.1038/nm.3117 Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down’s syndrome (Vignette NIH, visuel Sanford-Burnham Medical Research Institute)

Accéder aux dernières actualités sur la Trisomie 21