Scénaristiquement mieux amené que son prédécesseur, le jeu implique Léon en personnage principal nous racontant divers événements auxquels il eu affaire de près ou de loin. Cela commence donc avec la fameuse Opération Javier, flash-back sur son vécu à Raccoon City (RE2), retour sur OJ, flash-back sur l'origine du virus Veronica (CV), et enfin achèvement de sa mission en cours sur ses derniers niveaux. A propos de l'histoire qui nous intéresse le plus, sachez que Javier Hidalgo est un chercheur d'Umbrella parti faire ses petites expériences solo en Amérique du Sud, que l'armée y envoie Léon et Krauser afin de vérifier les rumeurs d'armes bactériologiques, et que le tout se passe peu de temps avant la chute de la société au parapluie.
Côté gameplay, ben c'est évidemment un shooter sur rail jouable à deux (en solo, le second perso agit enfin), avec un bestiaire assez varié et de jolis boss, de nombreuses armes et une customisation importante de celles-ci - meilleur est votre score, plus vous gagnez d'argent et mieux vous upgradez votre équipement. C'est classique mais bien fichu, il y a toujours des tonnes de documents à découvrir (tirez sur tous les éléments du décors!) et au final on s'amuse plus que bien.