La série explore les plus sombres secrets de cette sulfureuse famille à jamais gravé dans l’histoire : sa soif de pouvoir, ses divers complots pour conserver le pouvoir papal si longtemps convoité. Elle relate l’accession au pouvoir du cardinal catalan Rodrigue Borgia et de son clan, qui tentent par tous les moyens d’instaurer une dynastie pour exercer leur domination sur l’Europe. Bien qu’étant un homme d’église, Rodrigue est également esclave du plaisir charnel. Il doit non seulement déjouer les complots et les conspirations de ses collègues cardinaux et des représentants des grands pouvoirs, mais aussi mener une lutte pour contenir les rivalités qui menacent de déchirer sa famille.
La saison 2 offrira au public un nouveau volet des aventures de ce clan au destin controversé. L’intrigue prend place en février 1494, huit mois après la mort de Juan, le fils ainé des Borgia.
Pour gagner en réalisme et en intensité les épisodes ont, cette fois, été tournés en Italie et non en République tchèque comme lors de la première saison.
On retrouvera également des personnages qui ont marqué le passage du Moyen-âge à la Renaissance : Nicolas Machiavel, Léonard de Vinci et Michel-Ange.