Découverte de l’ADN à quatre hélices dans le génome humain.

Soixante ans après la découverte de la double hélice à l’Université de Cambridge, un nouveau groupe de biologistes chimistes du même établissement a prouvé l’existence de la quadruple hélice dans le génome humain, une découverte qui, selon eux, pourrait être la clé pour comprendre et combattre le cancer. 

Les G-quadruplex à la forme carrée (sa structure présentée dans l’image d’entête), appelées ainsi car elles sont riches en guanine, l’une des quatre bases nucléiques présentes dans l’ADN et les acides nucléiques de l’ARN, avaient déjà été créés artificiellement en laboratoire, mais ne s’étaient jamais avérées être naturellement présentes dans les cellules humaines, jusqu’à maintenant.

L’équipe de Cambridge, dirigée par Shankar Balasubramanian (photo ci-contre) du département de chimie de l’université de Cambridge et l’étudiant au doctorat Giulia Biffi, l’ont identifié dans des cellules cancéreuses humaines en utilisant des biomarqueurs fluorescents. L’équipe a développé des protéines anticorps spécifiquement conçus pour se lier aux quadruples hélices dans le génome et non aux doubles hélices, pour ensuite devenir fluorescentes afin de s’assurer que ces zones soient mises en évidence.

Ci-dessous : Les structures d’ADN G-quadruplexe (noyaux rouges) peuvent être visualisées dans des chromosomes humains (bleus) et sont présents dans les télomères (flèche) et tout au long des chromosomes.

En surveillant attentivement les sections du génome, ils n’ont pas seulement identifié là où elles sont apparues, mais aussi à quel moment. Ils ont identifié un pic dans l’apparition du G-quadruplex au moment où l’ADN commence à se répliquer, juste avant la division cellulaire. Puisque la cause et la propagation du cancer peuvent être largement attribuées à la division rapide et anormale des cellules, conduisant à d’autres mutations, l’équipe a conclu que les pics dans l’apparition de la quadruple hélice au moment de la réplication indique qu’elle a un rôle à part entière dans la réplication et dans la division cellulaire. Ils ont donc émis l’hypothèse que l’utilisation de molécules de synthèse pour maitriser ces G-quadruplex, pourrait  potentiellement arrêter la division des cellules cancéreuses.

Selon Balasubramanian :

Nous voyons des liens entre le blocage des quadruplex avec des molécules et la capacité d’empêcher la division des cellules de division. La recherche indique que les quadruplexes sont plus susceptibles de se produire dans les gènes de cellules qui se divisent rapidement, comme les cellules cancéreuses. Pour nous, cela soutient fermement un nouveau paradigme à étudier : l’utilisation de ces structures à quatre brins comme cibles, à l’avenir, pour des traitements personnalisés.

L’équipe a déjà expérimenté avec succès le piégeage des quadruplex selon la méthode, cité au-dessus, de molécules synthétiques, en bloquant la réplication d’ADN, les niveaux d’hélices quadruples ont diminué. Bien qu’il soit clair que les quadruplex agissent dans la division cellulaire normale et anormale, nous ne savons pas exactement qu’elle est son principal rôle. Balasubramanian suggère que leur présence pourrait s’apparenter à un nœud dans l’ADN qui altère la réplication ordinaire, mais nous avons d’en savoir plus avant de pouvoir les utiliser de manière significative.

Une étude publiée au début de 2012 suggère comment cette interférence pourrait avoir lieu et cela fournirait ainsi un point de départ pour des recherches plus poussées. Elle a montré que lorsque des molécules qui se lient et stabilisent les G-quadruplexes sont introduites dans les cellules cancéreuses, des dommages apparaissent au niveau destélomères de l’ADN. Les télomères sont les extrémités protectrices de l’ADN et sont pleins de guanine, et comme la quadruple hélice est composée de brins riches en guanine réunis en quatre points, il se pourrait que les télomères soient la clé de la façon dont elles se forment. Le fait que l’équipe ait déjà pu manipuler l’activité des G-quadruplex est un indicateur prometteur pour le futur.

L’étude publiée sur Nature Chemistry : Quantitative visualization of DNA G-quadruplex structures in human cells décrite dans Nature : Four-strand DNA structure found in cells.