CRANIOSTÉNOSE: Identification de 2 gènes majeurs de susceptibilité – Nature Genetics

Une équipe internationale de généticiens, de pédiatres, de chirurgiens et d'épidémiologistes de 23 établissements répartis sur 3 continents vient d'identifier 2 zones du génome humain associées à la forme la plus courante de craniosténose non-syndromique. La découverte de ces 2 « loci » identifiés près des gènes BMP2 et BBS9, comme cause probable de ce défaut de naissance grave, provoquant la fermeture prématurée du crâne chez les nourrissons, pourrait permettre le développement d'un dépistage prénatal et d'un traitement précoce pour l'empêcher. Conclusions dans l'édition du 18 novembre de Nature Genetics.

 Au cours du développement du fœtus et précoce de l'enfant, le crâne est composé de différentes plaques osseuses qui permettront la croissance de la tête. Les frontières entre les plaques ne sont normalement pas scellées complètement jusqu'à ce que l'enfant atteigne environ 2 ans, laissant des points faibles temporaires à l'intersection des jonctions. Si les plaques osseuses fusionnent trop tôt, et c'est le cas dans la craniosténose, l'enfant développera une tête de forme anormale. Sans traitement, la maladie provoque des complications liées à la compression du cerveau, telles que des troubles neurologiques, visuels et de l'apprentissage. En règle générale, une craniosténose va nécessiter une correction importante en neurochirurgie. «Cette découverte de 2 facteurs génétiques fortement associés à la forme la plus courante de fermeture prématurée du crâne, va conduire un jour à un dépistage prénatal et à l'intervention précoce pour l'empêcher », explique l'auteur principal, Simeon Boyadjiev, professeur de pédiatrie et de génétique, chef de file de l'International Craniosynostosis Consortium.

20% des cas de craniosténose ont déjà été associés à un certain nombre de facteurs génétiques, mais la grande majorité des cas surviennent sans histoire ou cause familiale connue. La forme la plus courante, non-syndromique, touche environ 1 nouveau-né/5.000 et présente une suture sagittale. Si l'on sait que son incidence est 3 fois plus fréquente chez les garçons que chez les filles, et chez les vrais jumeaux, les origines de la maladie sont encore mal connues. C'est pourquoi ces chercheurs ont mené cette étude d'association pangénomique c'est-à-dire l'analyse du génome entier d'un groupe de personnes présentant une craniosténose comparé à un groupe témoin sans la maladie. L'étude recherchait les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP ou modification d'ADN dans laquelle un seul nucléotide diffère) associés à la craniosténose. Les auteurs rappellent qu'il y a environ 3 milliards de nucléotides dans le génome humain…

Une association très forte dans 2 régions du génome : L'étude a d'abord évalué l'ADN de 214 enfants atteints et de leurs 2 parents - qui n'avaient pas eu la maladie pour évaluer la variabilité génétique entre différentes origines ethniques. Leurs résultats montrent des associations très fortes dans 2 régions du génome codant pour la protéine morphogénétique osseuse 2 (BMP2) et la protéine Bardet-Biedl 9 (BBS9) –du nom du syndrome. Le rôle de ces deux protéines dans le développement du squelette est déjà connu. Les résultats ont été reproduits sur une population de 172 cas d'enfants atteints de craniosténose et 548 enfants témoins indépendants. Ces résultats identifient et confirment donc une composante génétique majeure à l'origine de la maladie.

Les chercheurs précisent que ces différences génétiques n'expliquent pas entièrement le développement de la maladie et que d'autres gènes et facteurs environnementaux sont également en cause. Mais ils évoquent le spina-bifida, une affection également à composante génétique, mais qui peut être prévenue par une supplémentation en acide folique de la mère, durant la grossesse. L'identification de ces 2 gènes candidats ouvre des pistes prometteuses dans la recherche pour comprendre le développement de la maladie, identifier un marqueur dans le sang des femmes enceintes pour identifier les fœtus à risque et peut-être pouvoir développer un traitement durant la grossesse.

Source: Nature Genetics 18 November 2012 doi:10.1038/ng.2463 A genome-wide association study identifies susceptibility loci for non-syndromic sagittal craniosynostosis near BMP2 and within BBS9 (Visuel Copyright UC Regents 2012)