Coupée court à la suite de la grève des scénaristes, la saison 3 de la série a été regardée par 8,2 millions de téléspectateurs avec une tranche d’âge moyenne de 18 à 49 ans.
Cette saison reprendra les personnages évadés de la prison ; tandis que Michael (Wentworth Miller) est en quête de vengeance contre les personnes qui ont assassiné sa bien aimée, Sarah. Dominic Purcell maintient son personnage Lincoln Burrows, le frère de Miller.
Alors que le tournage de « Prison Break » a antérieurement eu lieu à Dallas (saison 2 et 3) et dans la périphérie de Chicago (saison 1), la toile de fond de la saison 4 se déroulera cette fois-ci à Los Angeles.