Syndrome de Cornelia DeLange: Le nouveau gène qui perturbe la division cellulaire – Nature

C'est un 4^ème gène, le «HDAC8 »  qui vient d'être impliqué dans le syndrome de Cornelia DeLange, une maladie rare qui entraîne des malformations précoces, un retard mental et de graves handicaps. En révélant dans la revue Nature comment des mutations dans le gène HDAC8 perturbent la biologie des protéines qui contrôlent l'expression des gènes et la division cellulaire, cette recherche, de Philadelphie, met en lumière cette maladie, parmi les maladies très rares avec une incidence estimée à 1 enfant sur 10.000, et dont on parle peu. L'espoir de nouveaux traitements est également évoqué.

Le syndrome de Cornelia de Lange est une maladie rare (prévalence environ 1/10.000) entraînant des malformations faciales, un déficit cognitif modéré à sévère, un retard de croissance dès le second trimestre de grossesse, des anomalies des extrémités et parfois des malformations cardiaques, rénales, et des problèmes d'alimentation durant les premières années de vie. 3 gènes ont déjà été impliqués NIPBL, SMC1A et SMC3.

Ce gène clé qui, lorsqu'il est muté, provoque un désordre multisystémique responsable du syndrome de Cornelia DeLange (CDLS). En identifiant ce processus biologique, les auteurs espèrent pourvoir définir des stratégies de traitements pour ce syndrome peut-être pour d'autres troubles liés. Le Pr Matthew A. Deardorff, clinicien en pédiatrie génétique et chercheur au Centre hospitalier pour enfants de Philadelphie et son co-auteur, le Pr Katsuhiko Shirahige, de l'Université de Tokyo viennent compléter les travaux déjà réalisés sur la maladie, déjà par une équipe de l'Hôpital de Philadelphie qui, en 2004, avait identifié des mutations dans le gène NIPBL comme cause majeure CDLS, associées à 50 à 60% des cas de la maladie. En 2007, l'équipe avait identifié 2 gènes supplémentaires, SMC1A et SMC3.

Le complexe cohésine (Voir visuel ci-contre), un groupe de protéines qui forment une structure en forme de bracelet, entoure des paires de chromosomes, appelées chromatides sœurs, les maintient ensemble pendant la division cellulaire et permet une transcription normale d'informations de l'ADN à l'ARN. Des mutations qui vont venir perturber le fonctionnement normal de ce complexe cohésine vont interférer avec un développement humain normal. C'est ce qui se passe dans le CDLS, qui entre donc dans la famille des cohésinopathies.

Au centre du syndrome, le recyclage cellulaire de la cohésine : Ici, l'équipe constate que des mutations dans le gène HDAC8 interfèrent dans le recyclage cellulaire de la cohésine causant la perte d'activité de la protéine et empêchant la cohésine de réguler correctement la transcription des gènes, ce qui altère le développement embryonnaire et entraîne le CDLS. Dans des cultures cellulaires, les mutations de HDAC8 conduisent à une diminution de la cohésine similaire à celle observée pour les cellules déficientes en gène NIPBL. 5% des patients atteints de CDLS présenteraient des mutations de HDAC8. L'identification de ces mutations va permettre une meilleure détection et des approches futures pour traiter la maladie génétique. "En nous concentrant sur la voie biologique du cycle de la cohésine plutôt que sur les gènes défectueux, nous pouvons identifier de nouveaux médicaments ».

Source : Nature online Aug. 12, 2012 doi:10.1038/nature11316 HDAC8 mutations in Cornelia deLange Syndrome affect the cohesin acetylation cycle (Visuel NIH « Cohesin's cohesion »)