CANCER: Un médicament qui déclenche la mort des cellules cancéreuses – Nature Chemical Biology

Cette recherche menée par des chercheurs du Centre du cancer du Dana-Farber/Children's Hospital pourrait conduire à nouvelle famille de médicaments contre le cancer. Leur stratégie thérapeutique repose sur l'activation d'une protéine de la mort cellulaire, capable donc, de déclencher l'apoptose des cellules. Ces résultats, publiés dans l'édition en ligne du 27 mai de la revue Nature Chemical Biology représentent un nouveau paradigme pour la conception d'anticancéreux.

Ces scientifiques dirigés par le Pr Loren Walensky, font état d'un composé prototype qui commande un interrupteur (flips a switch) capable d'activer directement l'une des protéines de l'apoptose des cellules indésirables, déjà connue sous le nom de BAX. Après avoir identifié cet interrupteur de la protéine BAX, il y a déjà plusieurs années, cette équipe a identifié une petite molécule qui peut déclencher l'activation de BAX, expliquent le Pr Walensky, l'auteur principal et son co-équipier, le Pr Evripidis Gavathiotis, professeur à l'Albert Einstein College of Medicine à New York.

Ce développement exploite le site de déclenchement de la protéine BAX qui la fait passer du stade de latence à celui d'activation. Une fois activée, BAX endommage les mitochondries de la cellule, libérant des signaux qui désintègrent la cellule et en élimine les fragments. Ce processus de mort cellulaire programmée fait partie du mécanisme naturel de contrôle de la vie et de la mort cellulaire. Pour identifier des composés moléculaires capables de s'intégrer parfaitement dans ce site de déclenchement de BAX, les chercheurs ont passé au crible plus de 750.000 petites molécules disponibles. C'est ainsi qu'ils sont parvenus à identifier une toute petite molécule nommée BAM7 (BAX Activator Molecule 7) qui parvient à activer la protéine.

Un nouveau mode d'action sur la mort des cellules cancéreuses : « Parce que BAX est une cible critique de contrôle pour réguler la mort cellulaire, elle ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique pour le cancer et d'autres maladies cellulaires ». L'obstacle est de ne pas tuer les cellules normales mais les chercheurs disent que les autres composés de ce type, actuellement en essais cliniques, et qui ciblent la voie de l'apoptose, n'ont pas montré de tels effets secondaires en raison du nombre de protéines de survie dans les cellules saines par ailleurs ? Mais ces chercheurs avaient déjà développé de tels composés, qui fonctionnaient en bloquant les protéines de survie qui protègent les cellules cancéreuses voulant se protéger de BAX. BAM7 fonctionne différemment, il évite le combat avec les protéines de survie des cellules cancéreuses et se lie sélectivement à BAX (Voir figure ci-contre) qu'il active dans sa fonction d'apoptose. «  Ce déclencheur de BAX pourrait conduire à une nouvelle génération de modulateurs apoptotiques qui activent directement les protéines responsables du cancer et d'autres maladies liées à une dérégulation du processus de mort cellulaire ».

BAM7 est donc, selon les auteurs, un candidat médicament qui pourrait être approuvé pour le traitement du cancer et, pour lequel, plusieurs biotechs ont déjà manifesté leur intérêt.

Source: Nature Chemical Biology (2012) doi:10.1038/nchembio.995 Published online 27 May 2012 Direct and selective small-molecule activation of proapoptotic BAX (Visuel “BAM7 directly engages the BAX trigger site”)

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