Ce même gène, identifié par ces chercheurs de l'UCLA retarde la croissance des nourrissons (syndrome IMAGe) ou est responsable d'une croissance excessive (syndrome de Beckwith-Wiedemann-SBW). Sa mutation conditionne ainsi la rapidité de la division cellulaire, qui pousse ainsi les tumeurs à se développer de manière incontrôlée. Ces conclusions publiées dans l'édition du 27 mai de Nature Genetics, pourraient conduire à de nouveaux traitements de ces anomalies de la croissance mais aussi à de nouvelles thérapies des cancers.
L'étude, une recherche de 20 années de ces généticiens de l'UCLA, propose aussi un nouvel outil pour diagnostiquer les enfants avec le syndrome IMAGe, jusqu'ici difficile à identifier avec précision.
Une quête médicale qui dure depuis 1993 : Le Dr Eric Vilain, professeur de génétique humaine, de pédiatrie et d'urologie à l'UCLA avait suivi, il y a 20 ans, comme médecin français, 2 garçons, âgés de 3 et 6 ans, sans lien de parenté, bien trop petits pour leur âge. Ces enfants étaient atteints d'une maladie « mystérieuse » caractérisée par un développement fœtal minime, une croissance osseuse réduite, un sous-développement des glandes surrénales, d'autres organes immatures comme les organes génitaux. Ainsi, les patients atteints du syndrome IMAGe meurent jeunes, en raison d'une activité déficiente des surrénales et en dépit d'un traitement par hormonothérapie substitutive. «Je n'ai jamais trouvé d'explication à cet ensemble de symptômes inhabituels», raconte le Dr Vilain, «Je suis à la recherche des causes de leur maladie depuis 1993 ». Lorsque le Dr Vilain a rejoint l'Ucla, avec son professeur, le généticien Edward McCabe, il rencontre un cas similaire. A partir d'échantillons de sang et d'ADN provenant de ces 3 cas, ils reprennent leurs recherches, mais sans résultat. En 1999, les deux scientifiques publient une première description du syndrome IMAGe dans le Journal of Clinical Endocrinology et métabolism en le définissant comme une restriction de croissance intra-utérine, une dysplasie métaphysaire, une hypoplasie des surrénales et des anomalies génitales. Dans les 10 années qui suivirent 20 cas de ce type étaient signalés dans le monde, sans qu'on puisse, toujours, identifier la cause du syndrome.
Mais voilà qu'en 2011, un médecin argentin, le Dr Ignacio Bergada qui avait travaillé sur la publication de 1999 du journal, étudie 8 membres d'une famille qui présentent ces symptômes et acceptent d'envoyer des échantillons de leur ADN à l'UCLA. « Nous avions enfin suffisamment d'échantillons pour pouvoir nous concentrer sur le gène responsable du syndrome » explique le Dr.Vilain, « la technique de séquençage avait progressé et nous étions en mesure d'analyser les échantillons d'ADN de toute la famille ». C'est ainsi que l'équipe a pu identifier une anomalie située sur le chromosome 11, une mutation sur le gène CDKN1C (ou P57KIP2) qui se retrouvait bien sur les 3 cas étudiés en 1999. «Nous avons découvert cette mutation dans une minuscule bande du chromosome. Maintenant, nous pouvons utiliser le séquençage des gènes comme outil pour dépister et diagnostiquer la maladie suffisamment tôt pour permettre aux enfants atteints de bénéficier d'une intervention médicale précoce ».
La mutation identifiée se trouve située sur un gène déjà reconnu comme responsable du syndrome de Beckwith-Wiedemann, une maladie aux antipodes du syndrome IMAGe. Les enfants nés avec le syndrome de Beckwith-Wiedemann présentent une croissance excessive avec des glandes surrénales disproportionnées, des os allongés et des organes internes également surdimensionnés. Parce que leurs cellules grandissent trop vite, les enfants atteints de ce syndrome décèdent d'un cancer généralisé à un jeune âge : 7,5 à 10% des enfants présentant un SWB vont développer une tumeur au cours des premières années de la vie, en général avant l'âge de 5 ans. Ce syndrome touche une personne sur 15.000 naissances.
«Trouver une même origine à des fonctions opposées est un phénomène biologique rare », souligne le chercheur. «Notre prochain effort sera de tenter de manipuler la mutation pour réduire les tumeurs dans les glandes surrénales et d'autres organes internes ».
Source: Nature Genetics doi:10.1038/ng.2275 27 May 2012 «Mutations in the PCNA-binding domain of CDKN1C cause IMAGe syndrome”(Visuel NIH)
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