DIABÈTE: Découverte d’un interrupteur moléculaire du glucose – Nature

C'est une recherche de longue haleine pour décoder le métabolisme humain, que celle menée par ces chercheurs du Salk Institute qui viennent de découvrir un interrupteur du glucose dans le foie, une paire de molécules qui régule la production de glucose. Ces résultats publiés dans l'édition du 8 avril de la revue Nature, qui laissent envisager comme possible le contrôle de l'activité de ces deux molécules pourraient ouvrir une nouvelle voie pour contrôler et diminuer la glycémie et donc traiter le diabète de type II. Leur technique expérimentale vient de faire ses preuves sur des souris diabétiques.

Les scientifiques de l'Institut Salk, avec des collègues de l'Université de Columbia, de l'Université de Californie à San Diego et de l'Université d'Ottawa expliquent que si l'on peut contrôler ces commutateurs, on peut contrôler la production de glucose, soit le « cœur du problème » du diabète de type 2.

Mais, pour développer de nouveaux traitements efficaces du diabète, les chercheurs ont besoin de comprendre la biologie complexe et délicate du métabolisme humain ainsi que les troubles qui se développent lorsque ce système finement réglé est déséquilibré. Pendant la journée, nous « brûlons » du glucose, rappellent ces chercheurs, dérivé de la nourriture que nous absorbons. C'est le carburant qui alimente nos muscles et les autres parties du corps qui dépensent de l'énergie. La nuit, quand nous dormons, nous revenons à la graisse stockée comme notre source d'énergie la plus fiable, une énergie qui se libère lentement. Mais certaines parties du corps, notamment le cerveau, ont toujours besoin de glucose comme source d'énergie, même quand nous jeûnons. Les cellules des îlots pancréatiques contrôlent cet équilibre énergétique. Situés dans le pancréas, ils produisent du glucagon, une hormone libérée au cours du jeûne, qui demande au foie de fabriquer du glucose pour le cerveau. Ce processus est inversé lorsque nous mangeons, les îlots pancréatiques fabriquent alors de l'insuline qui indique au foie d'arrêter de produire du glucose. Glucagon et insuline font partie d'un système de maintien de la glycémie à un niveau stable.

Le Pr Montminy du Salk travaille, depuis des années sur les commutateurs centraux de la production de glucose dans le foie et d'autres interrupteurs qui contrôlent la détection du glucose et la production d'insuline dans le pancréas. Une de ses principales conclusions est que le glucagon ou hormone du jeûne est contrôlé par un interrupteur génétique (CRTC2) qui contrôle la production de glucose dans le sang. Lorsque l'insuline augmente dans le sang, l'activité de CRTC2 est inhibée, et le foie produit moins de glucose. « Mais chez les diabétiques, le commutateur CRTC2 est mis en marche trop fortement parce que le signal d'insuline ne passe pas», explique le Dr Montminy. Donc le foie produit trop de glucose et le niveau de glucose dans le sang est trop élevé. Sur une période de 10 à 20 ans, l'élévation anormale de glucose conduit à des complications chroniques comme les maladies cardiaques, la cécité et l'insuffisance rénale. Son étude identifie un système de relais qui explique comment le glucagon active l'interrupteur CRTC2 pendant le jeûne, et comment ce système est corrompu au cours du diabète. Ce système de relais implique un récepteur moléculaire (IP3) à l'extérieur des cellules du foie qui ouvre le robinet pendant le jeûne, ce qui permet une augmentation du calcium, puis stimule une molécule, la calcineurine, qui active à son tour CRTC2, qui permet au foie de produire plus de glucose.

Le récepteur IP3 et la calcineurine pilotent en quelque sorte le commutateur CRTC2 et, en les ciblant, il serait possible d''abaisser la glycémie chez les patients diabétiques de type II. Lorsque les chercheurs utilisent ces composés sur les cellules hépatiques ou sur des souris diabétiques, ils parviennent à abaisser la glycémie. Mais avec beaucoup d'humilité, les chercheurs concluent : « Nous avons évidemment beaucoup de travail à faire pour savoir si une telle stratégie pourrait fonctionner chez les humains».

Source: Nature doi:10.1038/nature10988 Published online 08 April 2012 “Inositol-1,4,5-trisphosphate receptor regulates hepatic gluconeogenesis in fasting and diabetes”