Dans Prototype, les joueurs incarnaient Alex Mercer, le personnage principal de l’histoire. Cet homme s’était réveillé à la morgue après avoir été tué, bien que lui-même ne sache même pas comment cela s’était produit. Par la suite, on apprend qu'il était en réalité infecté par un virus qui lui prodiguait de multiples pouvoirs tels que : la possibilité d’assimiler une personne et une force physique incroyable. Le principe de Prototype restait donc assez simple : il fallait contrôler Alex Mercer à travers New York afin de lui rendre peu à peu sa mémoire, mais également assouvir sa soif de vengeance envers BlackWatch (organisation qui se cache derrière le fameux virus).
Suite à la diffusion d’un nouveau trailer, on apprend que Prototype 2 reprendra le même style de gameplay, qui équivaut à un jeu d’action à monde ouvert, la principale nouveauté reposant sur le fait que l’on n’incarnera plus le même héros, mais le Sergent James Haller. Il semblerait que celui-ci ait été infecté par Alex Mercer qui lui aurait transmis le virus, de plus, Alex Mercer a été désigné comme le meurtrier de la famille Haller (la femme et la fille de James). La vengeance reste ainsi le point important du jeu, puisque le nouveau héros mettra tout en œuvre afin de retrouver Mercer pour le tuer.
Prototype 2 sortira le 24 avril 2012 sur Playstation 3 et Xbox 360 et est prévu également sur PC, mais ne sera disponible que le 24 juillet 2012.