Les scientifiques de l'Université de Californie, de l'Ecole de médecine et du Centre du Cancer de l'Université de San Diego, dirigés par le Pr. David A. Cheresh, professeur de pathologie et directeur de la recherche translationnelle au Moores Cancer Center, ont utilisé une toute nouvelle approche chimique et biologique pour développer une nouvelle classe thérapeutique qui stoppe la division cellulaire dans théoriquement toutes les tumeurs en se fixant et en modifiant la structure d'une enzyme appelée RAF.
La question de la spécificité : Les médicaments anticancéreux qui ciblent les enzymes cibles de type RAF sont généralement conçus pour interagir avec le site actif de l'enzyme. Malheureusement, ces médicaments manquent souvent de spécificité, explique l'auteur. «Ils vont frapper plusieurs cibles différentes et peuvent produire ainsi des effets secondaires indésirables et induire une toxicité dose-limitante." Une autre préoccupation est que les cellules tumorales développent fréquemment une résistance à cette classe thérapeutique, qui les rend inactifs contre le cancer.
Le développement d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de la RAF qui ne se lient au site actif de l'enzyme permet d'éviter les limitations des médicaments actuels. Car ces inhibiteurs allostériques, modifie la forme de l'enzyme cible et, ce faisant, la rend inactive. Le médicament testé par les chercheurs, connu sous le nom KG5, isole l'enzyme RAF dans les cellules en prolifération, mais ignore les cellules normales ou au repos. Dans les cellules tumorales touchées, la RAF est incapable d'induire la division cellulaire, ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire conduisant à l'apoptose ou mort cellulaire programmée. KG5 interfère efficacement, de la même manière, avec l'angiogenèse ou prolifération des vaisseaux sanguins.
La découverte du rôle clé de l'enzyme: RAF a été longtemps étudiée, mais son rôle dans la division cellulaire, essentiel à la prolifération cellulaire et la croissance des tumeurs, est une surprise. «En concevant une nouvelle classe de médicaments qui modifie la forme de RAF, nous avons été en mesure de révéler ce rôle jusque-là ignoré de RAF dans un large éventail de tumeurs hautement prolifératives," explique le D. Cheresh. « Avant le développement de ce médicament, nous n'imaginions pas que RAF pouvait promouvoir la progression du cycle cellulaire de la tumeur. C'est un exemple de la manière dont on peut, en concevant des médicaments qui permettent d'éviter le site actif d'une enzyme, identifier de nouvelles approches, totalement inattendues de perturber la croissance des tumeurs ».
KG5 apporte les mêmes résultats sur des lignées cellulaires du cancer, sur des modèles animaux ou sur des tissus provenant par biopsies, de patients atteints de cancer. L'équipe de recherche a même développé des variantes de KG5 100 fois plus puissantes que le médicament original. Ils espèrent pouvoir très prochainement commencer les essais cliniques. C'est une start up de San Diego, Amitech Inc qui a développé cette nouvelle molécule.
Source: Nature Medicine, 2011; DOI: 10.1038/nm.2464 A MEK-independent role for CRAF in mitosis and tumor progression. (Visuel : Schéma de l'approche allostérique)