ALZHEIMER: Des gènes suppresseurs pour de futures thérapies géniques? – Science

Dépister les gènes qui pourraient modifier la toxicité de cette petite protéine, bêta-amyloïde, présente dans ces plaques qui se forment dans le cerveau des patients atteints d'Alzheimer, sera bientôt possible. Car ces chercheurs viennent de créer un modèle de levure génétiquement modifié pour dépister ces gènes et constatent que ces mêmes gènes peuvent également réduire la toxicité des bêta-amyloïdes chez des vers et dans des cellules de cerveau de rat. Une percée majeure dans la recherche sur l'Alzheimer, non seulement pour la détection précoce de la maladie mais aussi pour le développement de nouveaux traitements. Des conclusions relayées dans l'édition du 27 octobre de la revue Science, qui doivent encore être validées sur les cellules humaine.

Cette recherche du Whitehead Institute for Biomedical Research en collaboration avec d'autres instituts américains a été menée sur ce peptide appelé bêta-amyloïde, en cause dans la maladie d'Alzheimer. Elle montre comment la bêta-amyloïde perturbe un processus appelé endocytose dans les cellules de levure, un processus de transport de molécules à l'intérieur de la cellule. Ce processus se produit également dans les cellules humaines, et les gènes qui codent pour les protéines impliquées dans ce processus sont déjà identifiés comme facteurs de risque de maladie d'Alzheimer.

Sur la levure, sur des vers et des cultures de cellules du cerveau de rat : Les chercheurs ont d'abord testé la toxicité de bêta amyloïde dans les cellules de levure. Pour ce faire, ils ont introduit dans les cellules de levure de l'ADN codant les bêta-amyloïdes, forçant les cellules bêta-amyloïdes à se surexprimer. Ils ont ajouté une séquence spéciale afin que la bêta-amyloïde se déplace dans la cellule de levure de la même manière qu'à travers les cellules humaines. Les chercheurs ont enfin vérifié le peptide bêta-amyloïde obtenu, afin de confirmer qu'il se « comportait » de la même manière que chez les mammifères.

2 types de gènes ont été identifiés, les suppresseurs et les amplificateurs:

·   Des gènes « suppresseurs » qui lorsque surexprimés peuvent préserver la levure de la réduction de sa croissance causée par l'expression de la bêta-amyloïde.

·   Des gènes dits « amplificateurs», qui peuvent accentuer encore cet effet.

Le même processus de recherche a été appliqué au ver C. elegans et sur des neurones de rat en culture. Les chercheurs ont ensuite cherché à déterminer si des gènes équivalents sont également présents dans l'ADN humain, et s'ils sont impliqués dans la maladie d'Alzheimer.

12 de ces gènes ont des homologues humains : Les chercheurs constatent en effet que,

·   la surexpression de bêta-amyloïde entraine bien une diminution de la croissance cellulaire.

·   23 gènes suppresseurs, inversent la réduction de la croissance causée par les bêta-amyloïdes.

·   17 gènes amplificateurs ont été identifiés.

·   12 de ces gènes modificateurs de l'effet des bêta-amyloïdes ont clairement des homologues humains.

En se concentrant sur ces derniers, les chercheurs confirment qu'ils sont bien associés à la susceptibilité à la maladie d'Alzheimer : Un exemple l'homologue humain du gène PICALM de la levure est YAP1802. PICALM supprime également la toxicité des agrégats bêta-amyloïdes sur les neurones de rat en culture.

Les chercheurs concluent que le modèle créé de la levure est un bon outil pour identifier des pistes génétiques, enquêter sur leurs mécanismes d'action, et identifier des gènes modificateurs des effets de la « petite protéine » bêta-amyloïde de la maladie d'Alzheimer.

Source:Science 2011, Published online October 27DOI: 10.1126/science.1213210Functional Links Between Aβ Toxicity, Endocytic Trafficking, and Alzheimer's Disease Risk Factors in Yeast.

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