Cancer du sein HER 2+ : une nouvelle arme

Voici quelques mois, je vous avais parlé d'Évérolimus (Afinitor®). Ce produit est destiné aux femmes atteintes d'un cancer Her2+++ mais qui deviennent résistantes à herceptine. Je vais vous parler d'une autre nouveauté très prometteuse.

Lorsqu'on est atteint d'un cancer du sein Her2+++, il existe actuellement deux traitements ciblés pour ce type de cancer uniquement, deux chimios qui bloquent les récepteurs utilisés par ce cancer particulier pour se développer et proliférer.

Le premier mis sur le marché par les laboratoires Roche est Herceptine, connu aussi sous son petit nom trastuzumab. Herceptine ne bloque que la production de Her2 et ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Autrement dit, si au départ, le cancer avait commencé à voyager et à envoyer des cellules cancéreuses dans le cerveau, recevoir ensuite herceptine bloquera toute nouvelle prolifération mais n'aura aucune action sur les quelques cellules cancéreuses ayant élu domicile dans notre petite tête. Il faudra les déloger par un autre moyen, une chimio qui arrive à atteindre cette zone ou des rayons. Par contre si aucune cellule n'avait eu le temps de migrer par là, une fois qu'herceptine est administré et fait effet, plus aucune cellule n'ira voyager où que ce soit. C'est d'ailleurs pour cette raison que j'ai eu une irm cérébrale au début de mes misères, histoire d'être certaine qu'il n'y avait rien à déloger là-haut. Herceptine fait son travail en collaboration avec mon organisme qui l'apprécie, plus aucune cellule voyageuse.
Herceptine est injecté par perfusion. Il devrait être très prochainement possible de le recevoir par injection sous-cutanée (une piqûre avec une aiguille au diamètre spécifique pour ce traitement).

Le deuxième traitement, arrivé peu après, est le Tyverb (ainsi appelé en Europe mais Tykerb ailleurs), aussi connu sous son autre petit nom lapatinib. Ce sont les laboratoires GlaxoSmithKline ou GSK qui le commercialisent. En France, les femmes atteintes d'un cancer Her2+++ ne le reçoivent que si elles développent une résistance à l'herceptine. Il est conditionné sous forme de cachets, il faut en prendre 5 tous les jours en une seule prise. Son action est plus étendue que l'herceptine. En plus de bloquer Her2, il bloque aussi Her1. De plus, ce traitement, contrairement à herceptine, franchit la fameuse barrière hémato-encéphalique. Par contre il donne beaucoup plus d'effets secondaires difficiles à supporter notamment la diarrhée.

Ces deux traitements sont cardio-toxiques mais n'ont pas les mêmes effets secondaires. Actuellement, Tyverb n'est donné que lorsqu'herceptine ne fonctionne plus, autrement dit uniquement pour des cancers Her2+++ métastasés. Une étude en cours tente d'évaluer si la combinaison des deux offrirait un réel gain en terme de survie.

Un troisième traitement devrait voir le jour : Omnitarg ou sous son petit nom molécullaire Pertuzumab (aussi connu en tant que 2C4), il appartient aux laboratoires Roche.
Il existe 4 récepteurs de la famille Her, Her1, Her2, Her3 et Her4. Ces 4 gênes ont des relations entre eux. Il intervient des ligands qui leur permettent de "se lier" et d'avoir des échanges entre eux afin de stimuler la croissance cellulaire. On appelle aussi ces échanges l'activité tyrosine kinase, on entend plus souvent ce terme qui semble assez barbare lorsqu'on n'est pas biologiste. On a identifié ce qui permet de lier Her1, Her3 et Her4 à ses compères mais pas ceux qu'utilise Her2. Lorsque Her1 se lie avec Her1, Her3 avec Her3, Her4 avec Her4, on appelle cette association de deux récepteurs Her identiques reliés par un ligand : un dimère. Mais lorsqu'ils s'associent avec un récepteur Her différent, ils choisissent de préférence Her2. On appelle alors cette association de deux récepteurs différents un hétérodimère. Ils se lient par un ligand reconnu par le récepteur autre que Her2. Le problème c'est que Her2 participe ainsi à la transmission du signal avec ses petits copains Her1, Her3 et Her4. Comme c'est lui qui stimule la croissance cellulaire, s'il débloque, il envoie son signal à ses copains et ça peut mener à une transformation maligne.
On soupçonne cette dimérisation HER (addition de deux éléments) de jouer un rôle important dans la croissance et la formation de plusieurs types de cancer différents. Cliquez ici pour plus de détails sur la famille des récepteurs Her.

Voici deux images pour vous aider à comprendre :

ErbB-1 est Her1, ErbB-2 est Her2 etc...
En bas de cette image, en orange, on voit les gênes sans aucune liaison, Her1 jusqu'à Her4.
Au dessus, en rose, sont représentés leurs ligands prêts à se relier à un autre copain Her.
Sous cette forme, ce sont des monomères. Ils sont seuls.

Toujours pareil pour vous y retrouver avec les noms,
ErbB-1 est à remplacer par Her1 et ainsi de suite pour les quatre.
Sur ce dessin, les monomères se sont tous liés
à un autre récepteur Her.
Les ligands sont représentés par le petit ovale gris entre deux éléments.
Dans la colonne de gauche, ce sont des dimères. Chaque Her est relié à son semblable, Her1 avec Her1, Her4 avec Her4 et Her3 avec Her3.
Dans la colonne de droite, ce sont des hétérodimères. Ils se sont tous liés avec un autre récepteur Her, différent d'eux
et leur préférence à tous s'est portée sur Her2.
Le rôle de pertuzumab est d'empêcher tous ces liens,
toutes ces dimérisations.

Le Pertuzumab empêche cette association de Her2 avec ses petits copains, autrement dit, il empêche l'interaction (ou dimérisation) de la protéine Her2 avec d'autres récepteurs de la famille Her.
C'est la première molécule expérimentale développée pour prévenir spécifiquement l’appariement du récepteur HER2 à d’autres récepteurs HER (Her1, Her3, Her4). Grâce à ce mécanisme d’action, le pertuzumab est censé bloquer la transmission de signaux cellulaires, ce qui devrait inhiber la croissance des cellules cancéreuses ou entraîner leur mort. On pense que les mécanismes d’action du pertuzumab et d’Herceptine sont complémentaires car tous deux se lient au récepteur Her2, mais dans des régions différentes.
L'idée de génie est de combiner les deux, herceptine et Omnitarg (ou Pertuzumab). On cherche à déterminer si en associant le pertuzumab à Herceptine avec taxotère en plus, on pourrait entraîner un blocage plus complet de la voie de signalisation Her. Ce qui fait l'objet de deux études.

La première, NEOSPHERE (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen Evaluation) a été menée dans 78 centres du monde entier sur 417 femmes présentant un cancer du sein Her2+++ de stade précoce, sans métastases. Avant chirurgie, ces femmes ont été réparties dans quatre groupes thérapeutiques recevant différentes combinaisons des traitements afin de comparer leur efficacité et de voir quel était le cocktail gagnant contre Her2+++. Voici ce qu'on obtient :
Disparition de la tumeur d'emblée pour :
 •  29,0% des femmes du groupe recevant le classique, herceptine et taxotère.
 • 45,8% pour le groupe recevant le classique, herceptine et taxotère mais aussi le petit nouveau Pertuzumab.
 •  16,8% pour le groupe herceptine et pertuzumab, le petit nouveau, mais pas de taxotère, des fois qu'on arriverait à s'en passer.
 •  24,0% dans le groupe taxotère et pertuzumab, le petit nouveau et cette fois-ci pas d'herceptine, des fois que le petit nouveau le remplacerait avantageusement.

On voit tout de suite que le best est la combinaison des trois, autrement dit, le traitement classique actuel, taxotère, herceptine auquel on ajoute le nouveau traitement ciblé découvert Pertuzumab. C'est super comme nouvelle, d'autant plus que ça signifie que 45,8% des femmes traitées d'emblée par ce cocktail, ont vu leur tumeur disparaître complètement et n'ont pas eu besoin de mastectomie. Par contre c'est la sécu qui va tirer la tête, déjà qu'herceptine est pointé du doigt car coûteux, lui associer un autre traitement de la même veine, ciblé et certainement aussi coûteux, ça ne va pas arranger ses finances. J'espère qu'on pourra en bénéficier malgré cet aspect financier.

Actuellement une autre étude de phase III est en cours, CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab). Elle fait exactement la même chose que NEOSPHERE à une seule différence prêt, c'est qu'elle ne porte que sur des femmes ayant un cancer Her2+++ métastatique. Elles ont aussi été réparties dans les mêmes quatre groupes pour tester les mêmes combinaisons de produits chimiques afin de confirmer que le cocktail gagnant est le même et surtout déterminer sur combien de femmes on arrive à obtenir une rémission complète immédiate.
Un communiqué de presse des laboratoires Roche publié le 15 juillet 2011 indiquait que cette étude avait donné des résultats significatifs en terme de survie pour ces femmes soignées avec le coktail gagnant mais pas de chiffres.  Il faudra attendre décembre 2011, lors du congrès médical "Breast Cancer Symposium" pour que les données de l’étude CLEOPATRA soient rendus publiques.

Je dois dire que j'ai hâte de connaître ces chiffres. Il était bien précisé dans ce communiqué de presse qu'un cancer her2+++ métastasé est incurable, des fois qu'on aurait pu l'oublier et puis avec ce genre d'introduction les chiffres de rémission pour ces patientes auront plus de poids. Il est à noter toutefois que ces études n'ont aucun recul et ne permettent pas de savoir si le temps de survie est allongé, raccourci, identique, meilleur. Il faudra au moins 5 ans de recul pour comparer et mieux apprécier les effets de Pertuzumab.

Pour information, dans le monde, chaque année, un diagnostic de cancer du sein est établi chez plus d’un million de femmes, dont 421.000 en Europe. Environ 30% des femmes auxquelles un cancer du sein a été initialement diagnostiqué à un stade précoce finissent par développer une maladie récidivante ou métastatique, et, alors que 9 femmes sur 10 dont le diagnostic a été porté à un stade précoce de la maladie survivent plus de cinq ans, ce taux chute à 1 femme sur 10 en cas de diagnostic initial de cancer du sein métastatique. La plupart des patientes ayant un cancer du sein métastatique ont une espérance de vie limitée à 18-24 mois.

J'ai donc l'immense chance de faire partie des 10% de femmes ayant eu un cancer du sein métastatique (tout type confondu, pas que des Her2+++) toujours en vie 5 ans après.

Au fait pour celles qui sont intéressées par les cancers du sein métastatique et qui ne craignent pas de tomber sur des statistiques minables de survie, allez jeter un oeil à ce document (il est vendu 60€ mais on a le droit d'en consulter un certain nombre de pages gratuitement, ensuite elles sont bloquées.). J'ai eu le plaisir de me rendre compte que j'ai allègrement explosé toutes leurs statistiques, doublées voir triplées, si je regarde les chiffres pour le foie, pour l'âge au moment du diagnostic, pour Her2++. Je sais, je fais ma maligne mais je ne me crois pas du tout invulnérable. Oh non ! Ça refroidit ce genre de tableaux sur des centaines de pages mais j'en ai besoin de temps en temps. Je dois être un peu tordue. Par contre pour celles qui n'ont pas le moral au beau fixe, n'allez surtout pas voir ces chiffres qui pourraient vous plomber les jours à venir.

La recherche avance. Chaque jour gagné est un pas de plus vers un nouveau traitement qui pourra faire encore gagner un peu de temps... Il faudrait juste qu'on puisse bénéficier de toutes ces substances miracles et c'est déjà bien loin d'être le cas actuellement suivant le pays où on a la chance ou la malchance d'être traitée.