2005. Depuis l'annonce des travaux d'Umbrella en armes biologiques et son démantèlement, de nombreuses manifestations ont lieu partout dans le monde. D'autres entreprises développent de telles armes, et le but de ces regroupements est d'interdire purement et simplement leur création. Parmi elles, deux sociétés de grand standing du nom de Tricell et WillFarma, et c'est cette dernière qui est à l'origine d'un nouvel incident dans la ville américaine d'Harvardville.
Claire arrive à l'aéroport où une nouvelle manifestation à lieu en raison du passage du président de Willfarma, accusé du développement d'ABO. C'est alors qu'un avion se crashe sur l'aérogare, l'un de ses passagers scientifique atteint du virus T ayant contaminé les autres personnes à bord. Le hall d'aéroport est alors le théâtre d'affrontements entre les zombies et la population présente sur place, l'armée est appelée et met les lieux en quarantaine. Le gouvernement américain envoie son meilleur élément, Léon, superviser les opérations de sauvetage. Accompagné d'un groupe de militaires, il y retrouve Claire et parvient à contenir la contamination tout en évacuant les survivants. Mais non loin de la ville, un labo secret est le centre de (re)création des virus T et G dont les recettes ont été volées par WillFarma à Umbrella, et que Tricell compte également s'approprier en y envoyant l'un de ses hommes. Le centre WillFarma devient une nouvelle scène de guerre entre un chercheur infecté du virus G et l'armée ainsi que Claire et Léon, et sa destruction totale se fait au grand plaisir de Tricell qui a obtenu les échantillons tant convoités.
2006. Le BSAA continue sa lutte contre les sociétés développant des armes bio-organiques, et lorsqu'une rumeur parle de la cachette de Ozwell Spencer - dernier membre de feu Umbrella encore en vie - des agents y sont envoyés afin de le ramener devant les tribunaux. Jill et Chris le retrouvent, mais ils ne sont pas seuls: Wesker est également présent et met un terme à la vie de son ancien patron. Jill se sacrifie en se jetant dans le vide avec son adversaire, sous les yeux de son équipier totalement désorienté. Jill et Wesker sont portés disparus...
2009. Chris fait équipe avec Sheeva Alomar en Afrique d'où semble provenir le virus original. Mais leur enquête est vite interrompue en raison d'un fort changement de comportement des habitants, enragés et décidés à les tuer. Chris y remarque des similitudes avec les Espagnols qu'à combattu Léon cinq ans plus tôt, et finit par comprendre que Tricell - qui a une base dans le coin - a continué les recherches de Salazar en développant des plagas encore plus performants. Mais là encore, des divergences entre la direction et certains employés aboutissent à une perte de contrôle du programme. Wesker y marque son retour, désormais n'obéissant plus aux ordres de personne et décidé à dominer le monde. A ses côtés, Chris retrouve son ancienne équipière, dominé par un plaga. Il parvient finalement à la sortir de son état léthargique avant de combattre Wesker dans un duel terrible à la fin duquel il en sort vainqueur. Son ennemi juré est enfin mort et carbonisé.