Pour la première fois dans ses 11 ans d'histoire, Medal of Honor quitte le théâtre de la Seconde Guerre Mondiale, pour entrer dans l'ère moderne dans le contexte de l'Afghanistan. L'histoire du
jeu s'appuie sur l'expérience d'un petit groupe de personnages fictifs. Medal of Honor introduit auprès des joueurs l'Opérateur Tier 1, un soldat d'élite et unité assez peu connue de l'armée U.S
qui opère sous le "National Command Authority", et qui effectue des missions que personne d'autre ne peut remplir.