A leur retour en ville, les cinq membres STARS survivants ne sont pas pris au sérieux sur les événements qu'ils ont vécu, la société Umbrella clairement dénoncée n'est point inquiétée car les preuves pouvant l'incriminer ont été détruites dans l'explosion des différents bâtiments. L'affaire est classée, et les protagonistes sont mis au repos forcé. Chacun va l'occuper à sa manière: Chris part en Europe en vue d'infiltrer la branche d'Umbrella qui y est établie, Barry se réfugie avec sa famille au Canada, on ignore ce qu'il est advenu de Rebecca, enfin Jill et Brad ont décidé de rester à Raccoon City.
William Birkin, l'un des plus éminents chercheurs de Umbrella (et créateur du virus G) est en désaccord avec son employeur qui souhaite récupérer ses recherches immédiatement. Des troupes armées sont envoyées pour les lui arracher de force, une fusillade s'ensuit tout comme la casse de fioles hautement contagieuses, et c'est ainsi que des rats transportent le virus aux quatre coins de la cité. Les premiers symptômes apparaissent, rapidement incontrôlables, et Raccoon City voit sa population de plus en plus zombifiée. Certaines personnes parviennent à sortir de la ville avant que les militaires ne la mettent en quarantaine, ce qui n'est pas le cas de Jill et Brad. Pire, un monstre nommé Némésis apparaît dans le but de les faire disparaitre définitivement: Brad est tué, Jill n'aura de cesse de lui échapper tout en cherchant un moyen de quitter la ville avant son inévitable annihilation. Elle fait la connaissance de Carlos Oliveira, mercenaire d'Umbrella dont la mission était de secourir les civils - une parade pour l'entreprise qui montre aux yeux du grand public qu'elle met en oeuvre de nombreux moyens de sauvetage. Mais d'autres mercenaires, haut placés, sont là pour récolter les résultats de tests litigieux. Lors de son combat contre le Némésis, Jill est infectée et perd connaissance, le virus commençant à prendre son contrôle...
Claire Redfield, la soeur de Chris, arrive à Raccoon City à la recherche de ce dernier qui l'a laissé sans nouvelles tandis que Léon Kennedy, un policier nouvellement muté, déboule à son tour. A peine arrivés, ils se rencontrent et se retrouvent piégés. Leur échappatoire passe par les égouts où ils font la connaissance de deux autres personnages: Ada Wong, espionne d'une société concurrente qui recherche un échantillon du virus G, et Sherry, la fille du chercheur qui en possède un prélèvement sans le savoir dans son médaillon. Deux monstres les pourchassent sans répit: le T 103 - Tyran dont l'objectif est également de récupérer le fameux virus G - et William Birkin infecté - mutant qui recherche sa fille. Les quatre se séparent puis se retrouvent dans le complexe d'Umbrella, où Ada se fait passer pour morte alors que les autres quittent la ville à bord d'un train.
Carlos parvient à sauver Jill en lui injectant un antidote trouvé à l'hôpital, avant qu'ils ne reprennent leur marche vers la liberté. Après d'autres affrontements avec le chef des mercenaires (à la solde de la compagnie) puis Némésis, ils sont in-extremis secourus en hélico par Barry qui avait alors décidé de revenir. Plus personne ne sort de Raccoon City, un ordre présidentiel étant donné pour la destruction totale de la ville. Des missiles sont lancés, la cité est alors totalement rayée de la carte. Là encore, les preuves des activités d'Umbrella sont parties en fumée...
Ni Ada, ni le T103, ni les mercenaires n'auront réussi à obtenir d'échantillon du virus G. Cependant, l'un des assaillants de William Birkin - dont l'attaque aura causé la fin de Raccoon City - rentre de sa mission avec succès, après être longtemps resté sans connaissance. Ailleurs, d'autres drames se préparent...