Ayant quitté in-extrémis Raccoon City avant sa destruction, Claire part à la recherche de son frère en Europe. Léon, lui, reste en Amérique - il décide de s'occuper de la petite Sherry - et tout en gardant contact avec elle en fait jouer d'autres pour prouver la culpabilité d'Umbrella. C'est ainsi qu'en novembre 1998 (soit un mois plus tard) son ami Ark Thompson, détective privé, est envoyé seul sur l'île Sheena qui est sous le contrôle de la société en vue de rapporter les preuves d'élaboration d'un virus.
Ark se fait passer pour le directeur du centre de Sheena afin d'approfondir son enquête qui lui révèle que l'île est l'endroit où sont créés en série des Tyran T-103. Goldman - le directeur en question - lâche volontairement le virus en ville pour un test à échelle réelle, puis envoie ses troupes après Ark qui a été démasqué. Dans sa tentative de fuite, ce dernier perd la mémoire et se réveille dans un chaos que Goldman n'a pas su maîtriser. Grâce à l'aide de deux enfants, seuls survivants de ce nouvel incident, il parvient à s'échapper tout en retrouvant ses esprits. L'île est encore une fois détruite, les preuves toujours inexistantes.
En décembre, Claire indique à Léon qu'elle a enfin une piste sérieuse: Paris et son labo où est né le Némésis. Mais Chris n'est plus dans les parages, et elle se fait arrêter puis déporter dans un endroit isolé: l'ïle Rockfort. Léon est sans nouvelles. Emprisonnée plusieurs jours, elle est impuissante lors d'une attaque contre l'île et la libération du virus T sur ses habitants. Un garde mourant décide de la libérer, elle se retrouve alors confrontée aux monstres dans sa nouvelle tentative de fuite en compagnie d'une autre personne épargnée par le virus (et seul survivant avec elle): Steve Burnside, un ado dont le père a trahi Umbrella. Ensemble, ils parviennent à contacter Léon. Ils font également la rencontre du maître des lieux, Alfred Ashford, homme très important de la société à la fois intelligent, sadique et doté d'une double personnalité. Réussissant à fuir à bord d'un avion, Steve et Claire ne sont malgré tout pas tirés d'affaire: un pilotage automatique géré par Alfred les emmène tout droit vers un énième centre d'Umbrella situé en Antarctique.
Chris revenu aux USA fait la connaissance de Léon et apprend ainsi que sa soeur est en danger sur Rockfort, et c'est avec témérité qu'il s'y rend, seul. Mais elle est déjà partie, et c'est une autre rencontre qui l'y attend en la personne de Wesker, supposé mort. C'est lui qui est responsable de ces nouveaux dégâts, et c'est en l'affrontant que Chris comprend que sa "résurrection" et sa force surhumaine sont le produit d'un autre virus. Ne pouvant le vaincre, il fuit à bord d'un autre appareil en direction du pôle sud et de sa soeur alors que l'île est balayé par un système d'autodestruction.
C'est dans la base d'Antarctique que Claire et Chris se retrouvent enfin, une base abandonnée depuis de nombreuses années où les zombies et autres abominations pullulent. C'est surtout ici que Alexia Ashford - la soeur jumelle d'Alfred - est cryogénisée depuis quinze ans pour une expérience ultime: l'inoculation du virus T-Véronica et son total contrôle. Steve, après avoir vaincu Alfred, est capturé par Alexia et se transforme en monstre suite à une effroyable expérience; il n'en survit pas. Alexia finira par être vaincue par les Redfield, tandis que Wesker repart avec la dépouille de Steve et les informations qu'elle peut contenir. Evidemment, les installations sont détruites et rien ne peut être récupéré contre la société Umbrella qui devient malgré cela de plus en plus suspecte.
Léon passe un accord avec le gouvernement américain: la protection de Sherry contre son entrée dans le corps d'élite de l'armée qui souhaite absolument le recruter. Chris, Jill, Barry et Rebecca fondent de leur côté le BSAA, unité armée contre le terrorisme biologique. Claire se veut plus pacifique, et rejoint une association anti-armes biologiques. Mais rien n'est fini...